時間依存性共変量を考慮したCox比例ハザードモデルとは?EZRでの実施例も解説!

時間依存性共変量に関するブログ記事

この記事では「時間依存性共変量を考慮したCox比例ハザードモデルとは?EZRでの実施例も解説!」としてわかりやすく解説します。

  • 時間依存性共変量とは?どんな例がある?
  • 時間依存性共変量を考慮したCox比例ハザードモデルの例
  • 時間依存性共変量を考慮したCox比例ハザードモデルをEZRで実施する

理解できるようになります。

ぜひご覧くださいませ!

 

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目次

時間依存性共変量とは?どんな例がある?

時間依存性共変量を理解する前に、まずは通常の共変量に関して整理しましょう!

 

通常の共変量はどんな前提を持っている?

通常、共変量(説明変数)というのは、背景因子の何かであることが一般的ですね。

その共変量に関して、どんな前提を持っているかというと、以下の3つのうちどれか。

 

  1. ベースライン(研究開始時点)から変わらない前提
  2. 変わったとしても、全員一律変わる
  3. 変わったとしてもランダムに発生するから、群間比較の上では無視可能

 

1つ目の「ベースライン(研究開始時点)から変わらない前提」ですが、これは例えば性別や成人における身長。

性別は研究期間中に変わることは考えられませんし、成人であれば身長が大幅に伸びるということも考えられません。

 

2つ目の「変わったとしても、全員一律変わる」に関しては、例えば年齢。

どんな人でも1年で1歳分だけ歳をとりますので、それなら共変量としては特に考える必要はありません。

 

3つ目の「変わったとしてもランダムに発生するから、群間比較の上では無視可能」というのは、例えば体重や血圧の増減。

例えば研究の期間が1年だったとして、1年もあれば体重や血圧は変動する可能性はあります。

しかし、それは群間で偏った増減ではなく、どの群でもランダムに起こりうる増減であれば、群間比較をする上では無視可能。

だから、ベースラインの1点のみ考えればOK、という考え方です。

 

時間依存性の共変量とは?

では時間依存性の共変量とはどんなものでしょうか。

それは、通常の共変量の考え方がどうしてもできない共変量のこと。

つまり、「研究期間中に全員が一律変化するわけではない」し「ランダムに変わるわけではなく、その変化がアウトカムに著しく影響を及ぼす」という共変量です。

一言で言えば「アウトカムに影響を与える因子が時間とともに変化する」時に、その因子は時間依存性の共変量といえます。

 

後述する論文では、「ニルマトレルビル治療を受けたかどうか」というのが時間依存的に変化し、その変化を解析上考慮したい、という目的を持っています。

 

時間依存性共変量を考慮したCox比例ハザードモデルの例

では、実際に時間依存性共変量を考慮したCox比例ハザードモデルの例を見てみましょう。

こちらの論文では、時間依存性共変量を考慮したCox比例ハザードモデルが使われています。

(引用:https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2204919)

 

下記の通り、ニルマトレルビル治療の有無が研究期間中に変化してしまう状況、ということです。

結果の解釈などは原著を見ていただければと思いますが、通常のCox比例ハザードモデルの解釈の仕方で問題ありません。

 

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時間依存性共変量を考慮したCox比例ハザードモデルをEZRで実施する

では最後に、時間依存性共変量を考慮したCox比例ハザードモデルをEZRで実施する方法をお伝えします。

どこで実施できるかというと、「統計解析 > 生存期間の解析 >時間依存性変数を含む生存期間に対する多変量解析(Cox比例ハザード回帰)」です。

解析をする上で、通常のCox比例ハザードモデルをEZRで実施する場合と同じ点と異なる点を把握しておきましょう。

青で囲んだ部分は、通常のCox比例ハザードモデルをEZRで実施する場合と同じ点です。

一方で、赤で囲んだ部分が、時間依存性共変量を考慮したCox比例ハザードモデルで独特の指定場所になります。

 

EZRで時間依存性共変量を考慮したCox比例ハザードモデルを実施するためのデータの作りかた

じゃあこの赤で囲んだ部分を指定するには、データの中に「時間依存性変数が変わるまでの時間」を追加する必要があるということです。

ここからは書籍「EZRでやさしく学ぶ医療統計」に付与されるデモデータを用いて解説するのですが、下記の図の通り「時間依存性変数が変わるまでの時間」をデータに付与します。

実際のデータを見ると、下記の通り。

DaysHCが「イベントまでの時間」ですが、それの他にDaysGVHD24という「時間依存性変数が変わるまでの時間」がデータに付与されていることがわかります。

時間依存性変数が研究期間中に変わる場合には「イベントまでの時間」と「時間依存性変数が変わるまでの時間」が異なりますが、時間依存性変数が変わらない症例は二つの時間は一致します。

 

実際にEZRで時間依存性共変量を考慮したCox比例ハザードモデルを実施する

ではデータが用意できたら、解析を実施します。

「統計解析 > 生存期間の解析 >時間依存性変数を含む生存期間に対する多変量解析(Cox比例ハザード回帰)」を選択。

下記の通り、上の部分にはイベントの有無と、イベントまでの時間を指定します。

そして、時間依存性変数が変わるまでの時間を、下の方で指定します。

この状態でOKを押すと、解析結果が出力されます。

この結果から、急性移植片対宿主病(GVHD)なしより、急性移植片対宿主病(GVHD)ありの方が イベント(出血性膀胱炎)が発症しやすい、ということが言えます。

 

EZRで時間依存性共変量を考慮したCox比例ハザードモデルを実施した時にEZRが解析プロセスでやっていること

上記の通り、EZRを用いることで、簡単に時間依存性共変量を考慮したCox比例ハザードモデルを実施することができました。

でも、解析のプロセスがちょっとブラックボックスな感じがして「本当に大丈夫?」という、何となくのモヤモヤがある方もいるかもしれません。

そのため、ここからはEZRが解析プロセスの中でやっていることを解説しますね。

 

実は、時間依存性変数を含む生存期間に対する多変量解析(Cox比例ハザード回帰)を実施するとTempTDというデータが作られることがわかります。

そのTempTDを見てみると、以下のように時間依存性の共変量が変わった症例は、2行になっていることがわかります。

そして、新たに「Start日(変数名:start_td)」「Stop日(変数名:stop_td)」「共変量が0か1か(変数名:DaysGVHD24_td)」という3つの変数が作成されていることがわかります。

そして、EZRの出力でRのプログラムを見ると、Start日とStop日を考慮してCox回帰を実施していることがわかります。

そして、説明変数には新たに作成された「共変量が0か1か(変数名:DaysGVHD24_td)」が指定されています。

そのため、EZRでは解析プロセスとして「Start日(変数名:start_td)」「Stop日(変数名:stop_td)」「共変量が0か1か(変数名:DaysGVHD24_td)」という3つの変数を作成し、これらを考慮してCox回帰を実施していることがわかります。

 

まとめ

いかがでしたか?

この記事では「時間依存性共変量を考慮したCox比例ハザードモデルとは?EZRでの実施例も解説!」としてわかりやすく解説しました。

  • 時間依存性共変量とは?どんな例がある?
  • 時間依存性共変量を考慮したCox比例ハザードモデルの例
  • 時間依存性共変量を考慮したCox比例ハザードモデルをEZRで実施する

を理解していただけたのなら嬉しいです!

 

こちらの内容は動画でも解説しておりますので、併せてご確認くださいませ。

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