今回の記事では、中心極限定理についてお伝えします。

中心極限定理は、統計の教科書などに必ず出てくる知識ですよね。

でも、なかなかどんな定理なのか分からない。。。。

しかも、同じような言葉として大数の法則も。

中心極限定理と大数の法則との違いや関係は？？？？

そんな疑問が解決するようになりますよ！

中心極限定理とは？

中心極限定理をもう少し厳密な言い方で表現すると以下のようになります。

中心極限定理から導かれる結果として、どんな分布をする集団でも半ば強引に正規分布にしてしまえるという性質は、統計学において極めて重要。

ノンパラメトリック (確率分布に関するパラメータを使わない) 検定の多くも統計量が漸近的に正規分布することを利用しているのです。

中心極限定理は母集団には成り立たないことに注意！

ただし注意しなくてはいけないことが一つ。

中心極限定理が意味することは、標本数が大きくなると標本の分布型によらず、母集団の平均値は正規分布するということではありません。

いくらたくさん標本をとったととしても、ランダム標本を元に戻しながら繰り返して抽出した場合（復元無作為抽出）には、母集団の性質が変わることはない。

母集団と標本の知識は重要ですね。

中心極限定理が意味することは、どんな母集団からでも無作為抽出され標本サンプルを整理して作った標本平均の分布が正規分布に近づくということ。

たとえば一様分布する母集団や二項分布する母集団から標本を得る場合も、母集団が変化することではなく、その標本の平均値が正規分布に従うということ。

それにしても、元の分布が何であれ、そこからサンプリングされた標本の平均値が正規分布に従うということは、ちょっと不思議な感じがしますよね。

中心極限定理が成り立つための条件

ところで、中心極限定理が成り立つための条件については、リンデベルグ、レビィ、リアプノフ達が非常に詳しく研究している。

それによると、中心極限定理が成り立つためには分布が平均と分散をもつことが必要とされまる。

たとえば、平均や分散をもたないコーシー分布では中心極限定理が成り立たないことに注意。

逆に、確率分布が平均と分散をもちさえすれば、互いに独立な小さな誤差の集積した結果は、平均と分散以外の微細構造にはよらずに漸近的につねに正規分布にしたがうのです。

ただし、中心極限定理が成り立ち正規分布に従うとはいっても、正規分布への収束の速さとタイプはさまざまで、一般に左右非対称の分布では収束は遅いです。

中心極限定理と大数の法則との関係

大数の法則は、あるデータから求められた経験的な期待値と真の期待値の誤差は、データ数が増えるにつれて小さくなるという法則です。

別の言い方をすると、標本の数が増えれば増えるほど、ある事象が発生する割合（経験的頻度）は、一定の値に近づき、その値は事象の発生する確率（先験的確率）に等しい。というものです。

大数の法則はどこで使われている？

大数の法則は、年金数理や保険数理の分野の基礎法則となっています。

たとえば、死亡率が10,000分の1の集団があったとしましょう。

この集団の人数が、仮に10,000人だったとすると、死亡する人数の期待値は1人ということになりますが、実際には、3人死亡するかも知れないし、誰も死なないかもしれない。

前者の場合、死亡した人の割合は死亡率の3倍の10,000分の3で、後者の場合はゼロです。

どちらも死亡率には一致しませんが、死亡者が1人のときだけ、死亡する割合が死亡する確率に一致します。

では、この集団が1,000万人になると死亡者の期待値はいくらでしょうか。

1,000人ですよね。

ここまで人数が増えると死亡者が増えても減っても、その差はせいぜい数十人くらいにとどまり、よっぽどのことがない限り、実際の死亡者が倍の2,000人になったり、ゼロだったりすることはありません。

すなわち、標本の人数が増えることによって、死亡する割合が死亡率である1,000分の1に近づいていくのです。

逆に死亡率がわからないときでも、この大数の法則を利用すれば、死亡率を推定することができます。

このように、生命保険料の計算のもととなる死亡率は大数の法則を利用して求められるのです。

大数の法則には大数の弱法則と大数の強法則の2種類ある

実は大数の法則には、大数の弱法則と大数の強法則の２種類あるんです。

どの面も同様に確からしい確率 1／6 であるような6面サイコロ投げを例に考えてみる。

1の目がでたときの確率変数を 1 、それ以外を0とすると、サイコロ投げによって得られる確率変数Xの値は1か0になる。

このサイコロ投げを非常に無限回投げるというゲームを1回の施行と考え、そのゲームを多数回行う。

1回目のゲームで得られる確率変数を X11、X21、・・・、Xn1、・・・とする。

2回目のゲームで得られた確率変数も X12、X22、・・・、Xn2、・・・とし、X11、X21、・・・、Xn1、・・・、X12、X22、・・・、Xn2・・・、X1m、X2m、・・・、Xnm、・・・と多くの試行をする。

ここで各ゲームにおける、n 回目までに表が得られる相対度数を、

Xn1（平均）=（X11、X21、・・・、Xn1）／n

Xn2（平均）=（X12、X22、・・・、Xn22）／n

・・・

Xnm（平均）=（X1m、X2m、・・・、Xnm）／n

とする。

このようにして集められた非常に多くの Xn1（平均）、Xn2（平均）、Xnm（平均）・・・の中には 1／6 から大きく外れるものもまれにはあるが、その確率は非常に小さいというのが大数の弱法則である。

これに対して、 各ゲーム毎に計算される量 Xni（平均）が、nが無限大となる極限において確率 1 で、1／6 に収束するというのが大数の強法則となります。

じゃあ、大数の法則と中心極限定理の関係は？

次に、大数の法則と中心極限定理の関係をみていきましょう。

大数の弱法則とは、標本平均はnを十分大きくすると、分布の平均から大きくはずれないというもの。

それに対して、中心極限定理とは、標本平均―分布の平均の挙動が、どれくらいのスピードでどのように0に近づくかを深堀したものと言えます。

その意味で、中心極限定理は大数の弱法則とほぼ同義であると言えますし、大数の法則を精密化したものとも言えるのです。

中心極限定理の具体例

では、中心極限定理の具体例を見ていきましょう。

中心極限定理は、広い範囲で使われています。

中心極限定理の例1

街でランダムに人の体重を聞き、その分布をとると人のサンプル数が多ければ、多いほどその分布が正規分布に近づく。

中心極限定理の例2

選挙の後、全体の投票結果は開票しないと分からない。

しかし、出口調査などで入手したランダムサンプリングデータは、中心極限定理によると平均は母集団の平均を中心とした正規分布に従い、その分散はサンプル数が大きくなると小さくなるので、全体の開票結果がなくても、おおよその投票結果が推測ができる。

中心極限定理の例3

空気中にたばこの煙を細い穴から放出するとする。

たばこの煙の粒子は空気分子にぶつかってランダムに移動するが、その穴を中心とした断面をとると、中心極限定理により煙が正規分布の形に噴き出していることがわかる。

中心極限定理についてまとめ

いかがでしょうか。

中心極限定理の理解が深まったでしょうか。

中心極限定理は大数の弱法則を精密化したものと言えますし、中心極限定理の持つどんな分布をする集団でも強引に正規分布にしてしまえるという性質は、統計学において極めて重要なのです。

本記事をきっかけに、ここでは取り扱わなかった中心極限定理の証明にもチャレンジしてさらに理解を深めてくださいね。

この記事では「3群比較のサンプルサイズはどう計算する？閉手順の場合と多重性を考慮した検定の場合」としてお伝えしていきます。

2群比較の場合は比較がシンプルですが、3群以上の場合になると、ちょっと複雑になります。

そのため今回の記事では

• 3群以上の比較でのサンプルサイズ計算はどうやればいい？
• 3群以上の比較でのサンプルサイズ計算は多重性を考慮すべき
• 3群比較のサンプルサイズ計算を具体例を用いてフリーソフトEZRで計算してみる

ということをわかりやすくお伝えしますね！

3群以上の比較でのサンプルサイズ計算はどうやればいい？

サンプルサイズ設計と言えば、通常は2群比較の場合を想定しています。

プラセボ vs 実薬群、のような状況です。

しかし実際の試験や研究は、2群の比較だけではないですよね。

3群以上の比較をしたい試験や研究も出てくるはず。

そんな場合のサンプルサイズ計算はどうすればいいでしょうか？

3群比較のサンプルサイズ計算では最終的な目的を決めないと決めることができない

3群以上で試験を実施した場合に何が一番の問題になるかというと、「比較できる部分が複数箇所出てくる」ということです。

プラセボ vs 実薬群、のような2群比較であれば、プラセボ vs 実薬群という比較しかやりようがありません。

しかし例えば「プラセボ vs 低用量 vs 高用量」で試験を実施したとき、比較は4通り考えることができます。

1. 「プラセボ vs 低用量 vs 高用量」の3群の中でどこかに差がある、という分散分析的な比較
2. 「プラセボ vs 低用量」の比較
3. 「プラセボ vs 高用量」の比較
4. 「低用量 vs 高用量」の比較

上記の4通りの比較に対して、どこが一番重要な結果になりうるのかを考えない限り、サンプルサイズ計算ができません。

そして4通りの比較が考えられるため、場合によっては多重性の問題への考慮も必要になります。

そのため、3群以上のサンプルサイズ計算をする前に、以下の2つのことを考えておく必要があります。

まずは上記2つのことを決めましょう。

3群以上の比較でのサンプルサイズ計算は多重性を考慮すべき

上述の通り、3群以上の比較では多くの場合に多重性の問題が発生します。

そのため、対処すべきか・対処するならどんな方法を用いるのか、を考えなければいけません。

例えば、「プラセボ」「低用量」「高用量」の3群に対して、「プラセボ vs 低用量」「プラセボ vs 高用量」の2つの検定をしたい。

その場合には、主に2つの方法があります。

• 検定に順番をつける（閉手順を用いる）
• 多重性を考慮した検定をする（ボンフェローニ法、Tukey法など）

閉手順の場合のサンプルサイズ計算

検定に順番をつける場合、通常は「最も大事な比較」か「理論的に考えて有意になりやすい順番」を考えていきます。

「プラセボ」「低用量」「高用量」の3群であれば、理論的に考えて「プラセボ vs 高用量」の比較が有意差が出やすく、「プラセボ vs 低用量」の比較は相対的に有意差が出にくいと考えられます。

そのため、「プラセボ vs 高用量」の比較を最初に実施し、有意差が出た場合に「プラセボ vs 低用量」の比較を実施すればOK。

ではこの場合のサンプルサイズ計算では、どのように計算するでしょうか。

考え方に正解はないですが、考え方の一つとしては「サンプルサイズが多くなるように設定する」ということ。

「プラセボ vs 低用量」の比較の方が有意差が出にくいと考えられるのであれば、「プラセボ vs 低用量」の比較の方がサンプルサイズが多く必要になる。

なので、「プラセボ vs 低用量」の2群の比較でサンプルサイズを計算します。

この場合、有意水準は0.05でOKです。

そして、計算の結果として1群あたりの必要症例数が出ますので、それを高用量群でも同じだけ集める、とすればいいのです。

なのでまとめると、以下の通りになります。

「プラセボ vs 高用量」のサンプルサイズ計算をしていないじゃないか！と思われるかもしれませんが、厳密に計算すると、サンプルサイズは群間でアンバランスになります。

そうなると、症例を群間に割り当てる（ランダマイズさせる）場合にかなり煩雑になります。

そのため、群ごとに全て同じ症例数にすることで試験を円滑に進めることができますし、必要なサンプルサイズを確保できるのでOKということになります。

閉手順の場合のサンプルサイズ計算を用いた論文例

閉手順を用いた場合のサンプルサイズ計算をしている論文を紹介します。

Ruzicka, T. et al. (2017) ‘Anti–Interleukin‑31 receptor A antibody for atopic dermatitis’, The New England Journal of Medicine, 376(9), pp. 826–835. doi:10.1056/NEJMoa1606490.

こちらの論文は、臨床試験のPhase2試験で、「プラセボ、低用量、中用量、高用量」という、群の試験です。

比較自体は「プラセボ vs 高用量」「プラセボ vs 中用量」「プラセボ vs 低用量」の3つの比較をしています。

この試験でのサンプルサイズ計算は、Methodにこう書かれてあります。

1群あたり43例と計算できており、その根拠としては2群比較の計算で成り立っています。

多重性を考慮した検定を用いる場合のサンプルサイズ計算

次に、多重性を考慮した検定を用いる場合のサンプルサイズ計算です。

こちらも考え方に正解はないですが、考え方の一つとしては「サンプルサイズが多くなるように設定する」ということ。

重性を考慮した検定を用いる場合で、一番厳しい方法（有意差が出にくい方法）は、ボンフェローニ法です。

そのため、ボンフェローニ法を考えて症例数設計をすればOKです。

ボンフェローニ法とは、有意水準を検定の数で割る、というアイデアです。

そのため、「プラセボ vs 低用量」「プラセボ vs 高用量」の2つの検定をしたい場合には、各検定の有意水準を0.05/2=0.025とすればOKということになります。

なのでまとめると、以下の通りになります。

3群比較のサンプルサイズ計算を具体例を用いてフリーソフトEZRで計算してみる

それでは実際に、EZRで3群比較のためのサンプルサイズ計算を実施してみます。

具体的な数値を仮定しないとサンプルサイズ計算はできないため、以下の状況を想定します。

• アウトカムは連続量
• 「プラセボ vs 低用量」の平均値の差は5であり、「プラセボ vs 高用量」の平均値の差は7である。
• 群間差のSDはどちらの比較でも10である。
• 検出力は80%
• 有意水準は0.05

そしてこの状況に対して、

• 検定に順番をつける（閉手順を用いる）
• 多重性を考慮した検定をする（ボンフェローニ法、Tukey法など）

のそれぞれの場合に分けてみますね。

閉手順の場合のサンプルサイズ計算をEZRで実施する

閉手順の場合のサンプルサイズ計算の手順は以下の通りでした。

今回の場合、有意になりにくい比較は「プラセボ vs 低用量」の平均値の差は5である状況なので、この場合のサンプルサイズ計算を実施します。

ここのサンプルサイズ計算は、通常のEZRで2群のサンプルサイズ計算と同じ。

「統計解析」→「必要サンプルサイズの計算」→「2群の平均値の比較のためのサンプルサイズの計算」の順に選択していきましょう。

そして、平均値の差が5、SDが10、検出力は80%、有意水準は0.05でしたので、以下の通り入力します。

そしてOKを押すと、1群あたり63例必要であることがわかりました。

そのため、残りの高用量群でも63例必要として、試験全体では63*3=189例必要だ、という計算結果になります。

多重性を考慮した検定を用いる場合のサンプルサイズ計算をEZRで実施する

多重性を考慮した検定を用いるの場合のサンプルサイズ計算の手順は以下の通りでした。

今回の場合、有意になりにくい比較は「プラセボ vs 低用量」の平均値の差は5である状況なので、この場合のサンプルサイズ計算を実施します。

ここのサンプルサイズ計算は、通常のEZRで2群のサンプルサイズ計算と同じ。

「統計解析」→「必要サンプルサイズの計算」→「2群の平均値の比較のためのサンプルサイズの計算」の順に選択していきましょう。

そして、平均値の差が5、SDが10、検出力は80%、有意水準は0.025でしたので、以下の通り入力します。

有意水準が0.025であるのは、今回の比較が2つであり、ボンフェローニ法だと0.05/2=0.025で1つ1つの検定を実施するから、という理由です。

そしてOKを押すと、1群あたり77例必要であることがわかりました。

そのため、残りの高用量群でも63例必要として、試験全体では77*3=231例必要だ、という計算結果になります。

まとめ

いかがでしたか？

この記事では「3群比較のサンプルサイズはどう計算する？閉手順の場合と多重性を考慮した検定の場合」としてお伝えしました。

3群以上の比較になると比較する部分を複数考えることができてしまうため、まずは「最終的にどのような比較をしたいのか」ということが大事です。

それが整理できれば、あとは2群の比較のサンプルサイズ計算を応用すればいいだけでしたね。

この記事では「Post-hoc test（事後検定）とは？なぜ分散分析（ANOVA）の後の多重比較との認識なのか？」ということでお伝えします。

個人的に、Post-hoc test（事後検定）という用語ほど、誤解されて使われているものはないかなと思っています。

そのため今回は

• Post-hoc test（事後検定）とはどんな解析か？
• 分散分析（ANOVA）の後にPost-hoc test（事後検定）するという手順は必ずしも正しくない
• なぜ多重比較がPost-hoc test（事後検定）の位置付けとの認識なのか？

をお伝えしていきますね！

Post-hoc test（事後検定）とは？

まずはPost-hoc test（事後検定）という用語を整理しましょう。

一般的にPost-hoc test（事後検定）とは、3群以上を比較したい場合に、分散分析（ANOVA）を実施した後に対比較（2群間の比多重較）を実施することを指します。

つまり、

1. まずは分散分析（ANOVA）をする
2. 分散分析で有意差があった場合には、対比較（2群間の多重比較）を実施する

という手順の時の、「対比較（2群間の多重比較）を複数回実施する」といことをPost-hoc testと呼んでいることが多いです。

2群間の多重比較とは、例えばTukey検定だったりDunnett検定だったりを指します。

なぜPost-hoc test（事後検定）かというと、対比較（2群間の多重比較）が分散分析（ANOVA）の後に実施する検定のように思われているから。

ちなみに混乱しやすい用語としてPost-hoc analysis（事後解析）という用語もあります。

事後解析は「試験実施計画書（プロトコル）」では規定されていなかった解析のことを意味しますので、事後検定とは異なる概念です。

分散分析（ANOVA）の後にPost-hoc test（事後検定）するという手順は必ずしも正しくない

3群以上ある場合の世間的な認識として、

1. まずは分散分析（ANOVA）をする
2. 分散分析で有意差があった場合には、対比較（2群間の多重比較）を複数回実施する

という手順が、まるで絶対的に正しいように書かれていることが多いです。

しかし、この手順は必ずしも正しくありません。

なぜなら、分散分析と対比較（2群間の比較）の多重検定では有意差があった時に見出せること（結論づけられること）が全く違うから。

分散分析の帰無仮説と対立仮説を見てみましょう。

簡単のために、3群の分散分析の場合を記載します。

つまり、分散分析では有意だったとしても「どこかに差がある」しか言えないわけです。

一方の対比較。

対比較だと、有意差が出た場合には明確に「どこの群とどこの群（例えばA群とB群）の間に違いがある」という結論になります。

つまり、研究目的として最初から「どこの群とどこの群（例えばA群とB群）の間に違いがある」のかを知りたいのなら、分散分析は不要なんです。

なぜなら、分散分析をしても「どこの群とどこの群（例えばA群とB群）の間に違いがある」という結論は検定の性質上、導き出せないからです。

Post-hoc testで有意差が出るかどうかのスクリーニングとしても分散分析は意味ない

中には「対比較で何度も検定する手間があるから、その前に分散分析でどこかに差があるかどうかを確認するだけでも意味があるのでは？」と考えてらっしゃる方もいるかもしれません。

しかし、分散分析で有意差がなくても、Post-hoc testで有意差が出る場合もあります。

研究目的として「どこの群とどこの群（例えばA群とB群）の間に違いがある」のかを知りたいのに、分散分析をし、有意差があれば対比較（2群間の比較）の多重検定に進むという手順を実施してしまったら。

もしかしたら2群の比較で有意差が出たかもしれないのに、「どこの群とどこの群（例えばA群とB群）の間に違いがある」は知ることができない（見逃してしまう）可能性があるんです。

なぜ多重比較がPost-hoc test（事後検定）の位置付けとの認識なのか？

分散分析（ANOVA）を実施した後に対比較（2群間の多重比較）を実施するという手順は間違いであることがわかりました。

しかし一つ疑問なのは、「3群以上ある場合に2群の多重比較がPost-hoc test（事後検定）」という世間の認識があるのか、ということ。

本当の正解は分かりませんが、原因の一つとしては多くの統計ソフトで分散分析の機能と同じ場所にオプションとして多重比較を備えていることもあるかな、とは思います。

例えば統計解析ソフトの一つであるEZRでも、分散分析の機能のオプションとして追加されていることがわかります。

でも前述の通り、目的が「どこの群とどこの群（例えばA群とB群）の間に違いがある」のかを知りたいのなら。

• 分散分析の結果は無視して最初から2群の比較結果を見れば良い
• 分散分析で有意だったとしても、有意差がなかったとしても無視する

という結果の見方で問題ないです。

まとめ

いかがでしたか？

この記事では「Post-hoc test（事後検定）とは？なぜ分散分析（ANOVA）の後の多重比較との認識なのか？」ということでお伝えしました。

• Post-hoc test（事後検定）とはどんな解析か？
• 分散分析（ANOVA）の後にPost-hoc test（事後検定）するという手順は必ずしも正しくない
• なぜ多重比較がPost-hoc test（事後検定）の位置付けとの認識なのか？

が理解できたのなら幸いです！

突然ですが、臨床研究でのサンプルサイズの決め方を知っていますか？

統計学的検定をする際にとても重要なこと。

それが、サンプルサイズを事前に決めることです。

なぜかというと、統計学的検定とは、事前に検出力を保った上で検定する必要があるから。

そうでなければ、いくらP値が0.05を下回ったところで、有意差が出たというその結果は「たまたま」にしか過ぎないからです。

今回の記事では、なぜサンプルサイズを決めなければならないのか、そして、サンプルサイズを決めるには何を意識すれば良いのか、論文の書き方についてお伝えします。

臨床研究でのサンプルサイズの決め方は？なぜ必要症例数は事前に決めなければならないの？

サンプルサイズは、事前に決める必要があることをお伝えしました。

しかし、なぜ事前に決めなければならないのか？という疑問が出てきますよね。

そのために、T検定を例にしてなぜ事前に決めなければならないのかを解説します。

サンプルサイズが大きいとP値が小さくなる：T検定を例にして計算式を理解する

T検定でやっていることは、以下の4つの手順です。

1. プラセボ群や実薬群の平均値、標準偏差を算出する
2. T統計量を算出する
3. P値を算出する（T統計量が大きいと、P値は小さくなる）
4. P値が有意水準（α=0.05）を下回っているかどうかを判断する

この時、T統計量がどんな計算式で求められるかを確認してみます。

T統計量とは、以下の式です。（Nがサンプルサイズ、SDが標準偏差を示しています）

この時、プラセボ群のSDと被験薬群のSDが同じと仮定し、式展開してみます。

すると、以下のような式になります。

この式を見ると、3つのことに気づきます。

1. サンプルサイズ（N）を大きくすると、T統計量が大きくなる（つまり、P値が小さくなる）
2. 群間の差が大きいと、T統計量が大きくなる（つまり、P値が小さくなる）
3. 標準偏差（SD）が小さいと、T統計量が大きくなる（つまり、P値が小さくなる）

そう、P値が小さくなる要素は、群間の差が大きいだけじゃないんです。

サンプルサイズが大きくても、P値は小さくなります。

サンプルサイズを事前に決めないとなぜP値が小さくなったかわからなくなる

そのため、サンプルサイズを事前に決めなかった場合に、有意差が出た時。

2つの解釈ができることになります。

1. 群間の差が大きくてP値が小さくなった可能性
2. サンプルサイズが大きくてP値が小さくなった可能性

私たちが得たいのは、1の「群間の差が大きくてP値が小さくなった」という結果です。

しかしながら、サンプルサイズを事前に決めておかないと、P値が小さくなった要因が「群間差がある」と「サンプルサイズが大きい」の2つの可能性が残ってしまうことになってしまうのです。

そのため、サンプルサイズを事前に決める理由をまとめます。

これはぜひ理解してください。

サンプルサイズの決め方は？検出力を確保するために考えること

サンプルサイズを事前に決めておく重要性を理解しました。

ということで、サンプルサイズの決め方です。

サンプルサイズを決めるためには、4つを決める必要があります。

1. 群間の効果の差
2. ばらつき
3. αエラー
4. βエラー

逆にいうと、上記の4つを決めてしまえばサンプルサイズは自動で決まります。

そのため、この4つに症例数を加えた5つを五角形に見立てて、症例数を決めるペンタゴンという場合があります。

サンプルサイズが変動する要因は？検出力を保つために

群間の効果の差、ばらつき、αエラー、βエラーの4つを動かせば、サンプルサイズが変動することがわかりました。

では、各4つの要素をどう動かすと、サンプルサイズが多くなるか、を見てみます。

1. 群間の効果の差が小さいと、サンプルサイズは多くなる
2. ばらつきが大きいと、サンプルサイズは多くなる
3. αエラーが小さいと、サンプルサイズは多くなる
4. βエラーが小さい（検出力が大きい）と、サンプルサイズは多くなる

このような動きになります。

上記の4つの動きに関しては、絶対に覚えておきましょう。

丸暗記でもいいぐらいです。

ちなみに、βエラーに関しては、検出力で表現する場合があります。

検出力とは（1-βエラー）で表現できるため、βエラーが小さいというのは、検出力が大きい、と等しいことです。

サンプルサイズの決め方は、薬の開発状況によって変わる

サンプルサイズを決めるのは、群間の効果の差、ばらつき、αエラー、βエラーの4つでした。

そして、それぞれが変化すると、サンプルサイズが大きくなったり小さくなったりします。

では、開発費用や開発期間が限られた中で、サンプルサイズをできるだけ小さくするには、どこをどうすれば良いでしょうか？

それは、その薬の開発状況に応じて変化させる必要があります。

第III相試験であれば、αエラーは5%以下にしなければならないと明確に決まっているため、αエラーを変えることが出来ません。

しかし第II相試験であれば、企業リスクを受け入れる形で、αエラーを10%にしてみることも可能です。

ですがやはり一番に考えるのは、薬効の効果の差と、そのばらつきを変えることが出来ないか？ということです。

薬効の効果の差を大きくするためには、試験に組み入れる患者を、薬剤が効く集団に限定するように、組み入れ基準や除外基準を決めるということを考えます。

しかし、薬が効く集団だけで試験をするとなると、母集団がどこになるのか、そして一般化可能性を考える必要があります。

そうして限定された集団で試験をすると、薬として発売されたとしても投与できる集団が限定されて、結局売り上げが伸びないといったことにつながる可能性が出てきます。

このように、開発コストの面と、一般化可能性の面を天秤に掛けて、常に試験の集団を考えなければいけません。

論文にもサンプルサイズをMethodに記載する。書き方は？

サンプルサイズが事前に決まっているかどうか、論文ではMethodを読むことで確認することが出来ます。

ここでサンプルサイズのことが書いていない論文については、どれだけ素晴らしい結果（P値が小さい結果）であろうと、たまたま出た結果であることが否定できません。

つまり、その試験をもう一度実施したら、全く違った結果が出る可能性があるということです。

なぜなら、前述の通り、本当に薬に効果があったためにP値が小さくなったのか、サンプルサイズが大きかったためにP値が小さくなったのかが分からないためです。

そして、あなたの研究でもサンプルサイズを記載する必要があります。

サンプルサイズの論文への書き方に関しては、他の論文を参考にすることでOK。

例えば、こちらの論文を見てみます。

DOI: 10.1056/NEJMoa2203094

Methodを見ると、下記のようなサンプルサイズ計算の記載があります。

We estimated that 25% of the patients in the acetazolamide group would have successful decongestion within 3 days after randomization; 25% was chosen to represent a clear, meaningful absolute benefit of 10 percentage points as compared with placebo. Assuming a two-sided alpha of 0.05 and a statistical power of 80%, we calculated the targeted sample size for the trial to be 494, and to account for a potential withdrawal of 5% of the patients, we calculated that the trial would need to enroll 519 patients.

サンプルサイズ計算をしていれば、その通りに記載すればいいのですが、探索的な研究の場合には事前にサンプルサイズ計算をしていない場合もあるはず。

事前にサンプルサイズ計算をしていない場合でも、Methodにはその旨を記載します。

例えばこちらの論文を参考にしてみます。

https://doi.org/10.1111/bjd.14207

Methodを見ると、下記のようなサンプルサイズ計算の記載があります。

No statistical sample size calculations were conducted. However, a sample size of nine patients per group gave post hoc powers of 43%, 40% and 31% to detect differences in mean of 30%, 29% and 25%, respectively, for pruritus VAS score at week 4, assuming a common SD of 33%, using a two‐group t‐test with a two‐sided significance level of P < 0·05 for percentage change from baseline between placebo and each active group.

最初に「No statistical sample size calculations were conducted.」と、潔く記載していることがわかります。

そして、事前にサンプルサイズ計算をしていない代わりに、事後的な検出力を計算して記載しています。

このような書き方もOKです。

＞＞EZRで検出力計算をするには？

サンプルサイズの重要性：統計的に有意な差と、臨床的に意味のある差は違うことを理解する

サンプルサイズが大きくなると、P値が小さくなることを学びました。

この事実を知っていると、「統計的に有意な差」と「臨床的に意味のある差」は異なるということがわかります。

私は豊富な資金と期間があれば、どんなデータにでも有意な差を付けることが出来ます。

例えば、東京都の20歳と神奈川県の20歳の収縮期血圧に有意な差をつけることも可能です。

それが例え1mmHgの差であったとしてもです。

1万人ずつ被験者さんがいれば、1mmHgの差で統計的な有意差を付けることが出来ます。

でも、考えてみてください。収縮期血圧の1mmHgの差は、臨床的にどれだけ意味のある差でしょうか？

同じ人でも血圧を2回測定したら、それだけで1mmHgの違いなんて簡単に出てきます。

まったく臨床的に意味はない差ですよね。

そのため臨床研究を行う私たちが気にしなければいけないことは、臨床的に意味のある差を統計学的に検出できているのか？ということです。

この視点がない限り、統計は単なる数値のお遊びでしかなくなります。

ぜひ論文を読む際にも、統計学的に差がつけられたこの数値は、臨床的に意味のある差なのか？という観点で読んでみてください。

サンプルサイズに関するまとめ

統計的検定を厳密に実施するためには、事前にサンプルサイズを決める必要がある。

サンプルサイズを決めずに得た検定結果は、、本当に薬に効果があったためにP値が小さくなったのか、サンプルサイズが大きかったためにP値が小さくなったのかが分からない。

サンプルサイズを決めるのは、群間の効果の差、ばらつき、αエラー、βエラーの4つである。

＞＞EZRでサンプルサイズを計算する方法

＞＞JMPでサンプルサイズを計算する方法

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・有意水準、有意差、P値ってどうやって使い分けるの？

・そもそもこの３つ、何が違うの？

・なぜ有意水準って5%なの？

もし上記のうちどれか一つでも疑問があれば、こちらの記事をご覧ください！

私の周りを見渡しても、有意水準、P値、有意差の３つを正確に使い分けられている人は、かなり少ないようです。

今回の記事では、この「有意水準」「有意差」「p値」の意味や決め方を、わかりやすく簡単に解説します。

有意水準、有意差、P値とは？わかりやすく言うと？

有意水準、有意差、P値の3つ。これには実は、順番があります。

順番というか、ピラミッド構造。

私の概念では、こう。

言葉にすると、こんな感じです。

• 有意水準があって初めて、P値が意味を持つ。
• P値が意味を持つことによって、有意差という判断を下すことができる。

・・・このままでは全然わからないですよね。。

でも大丈夫です。

わかるようになります。

まずは、一つ一つの用語を整理しましょう。

有意水準とは？どんな意味？

まずは、ピラミッドの一番下にある有意水準。

「水準」という言葉がついています。

「水準」ということは、何かの「基準」である、ということが想像できますね。

基準とは、Wikipediaによるとこのような説明です。

基準（きじゅん）とは、行動や判断の根拠となる物や数値である。何かを比較する時に用いる。

例えば赤点では、あなたの試験の点数が40点を下回ると、赤点と判断されます。

つまり、この時の「40点」が「赤点」の判断の基準です。

もう一つの例だと、高度肥満の基準。

BMIが35を上回ったら、高度肥満と認定です。

そのため、「BIM=35」が「高度肥満」という判断の基準です。

つまり、BMIがその基準を上回った時に、高度肥満という意味を持たせるということです。

では話を戻して、有意水準は何の基準か。

そう、「有意」かどうかの判断基準ですね。

つまり有意水準とは、何かが有意水準を下回った時に、「有意差あり」と意味づけする「基準」です。

つまり有意水準は、高度肥満のBMI＝35と同じ意味合いを持ちます。

有意水準と比べる対象：P値とは？

有意水準が、ある「基準」ということがわかりました。

では、今度は「何が」有意水準を下回れば良いかという問題です。

これはもう、タイトルの通り。

そう、P値です。

「有意水準＞P値」の関係が成り立ったときに、「有意差あり」と判断できる、ということです。

ちなみに、P値のPってなんの略か分かりますか？

答えは、Probabilityです。

日本語では確率です。

そう、P値って確率のことです。

P値とは、帰無仮説を考えたときに、その結果が出る確率を意味します。

有意差とは？有意水準とP値がわかると、わかりやすくなる

今までの知識をまとめると、「有意差」「有意水準」「P値」の3つの用語の関係は以下のようになります。

結構わかりやすいですよね。

先ほどの赤点のケースと、今回の有意差の話を表にすると、以下のようになります。

どうでしょうか？

知識がクリアになりましたか？

P値を計算する前に有意水準を決めておかなければならない理由

「有意差」「有意水準」「P値」の3つの用語と使い方が分かったところで、もう少し深く理解していきましょう。

有意差がある時、実は2パターンでてきませんか？

もう一度、有意差がある時に「有意水準」と「P値」がどのような関係だったか見てみましょう。

有意水準＞P値

有意差ありと判定されるパターン１

１つ目のパターンは、P値が小さい時。

当然この時は、有意差あり、と自信を持って言えますね。

例えば、P値が0.000001という結果になったら、自信を持って「有意差あり」と言えます。

有意差ありと判定されるパターン２

二つ目のパターンは、有意水準が大きい時。

この時も、有意差ありって言えませんか？

例えば、P値が0.2だった時。

有意水準を0.3に設定していれば、有意差＞P値の関係が保てます。

そう、有意差あり、と判断できますね。

（そんなのズルだろ・・・）

（ただのイチャモンじゃないか・・・）

そんな声が聞こえてきそうです。ww

でも、理論上は可能なんです。

一般的に、そして常識的に、有意水準は0.05としています。

ですが、実はそうじゃなくてもいい。

だって、ただの基準だから。

有意水準を動かしてしまえば、どんなP値でも有意差が出てしまう。

だから、ピラミッドの一番下なんです！

有意水準をP値の後に動かしちゃうと、有意差が100%出ちゃうんです！

後出しジャンケンと一緒！

そこで医薬品開発では、有意水準を0.05(5%)にするということが決められています。

正確には、両側の有意水準が0.05です。

冒頭で「有意水準があってP値に意味を持たせる」と言った意味がわかりましたでしょうか？

ではここまでを、肥満の例を踏まえて表でまとめてみます。

先ほどの赤点と同じですね。

P値を計算する前に有意水準を決める必要性：有意差ありとするかは有意水準次第だから

繰り返しになりますが、統計学的検定は手順（順番）がめちゃめちゃ重要です！

有意水準がボーダーラインであることを知ると、有意水準はP値を出力する前に、事前に定める必要があるということが分かります。

つまり、P値を算出してから有意水準を決めたのでは、後出しジャンケンと一緒だからです。

P値が0.08だったから、有意水準は0.1にしてしまえ！

というスタンスでは、全くその検定に意味はなくなってしまいます。

そのため、検定にはちゃんと手順があるのです。

• 帰無仮説と対立仮説を立てる。
• 有意水準を設定する。
• P値を計算する。
• 有意水準とP値を見比べて、有意差があるかどうかを判定する。

という手順です。

2と3を入れ替えてしまうと、極端な話、全ての検定を有意にすることが可能です。

赤点の例でもそうですよね。

採点した後に「やっぱり今回の赤点のボーダーラインは50点にする」と言われたら、クレームが来るのは目に見えています。

有意水準はなぜ5%にしなければならないのか？決め方は？

「有意差」「有意水準」「P値」の3つがわかると、次に疑問が出てくるのは「なぜ有意水準は5%なのか？」ということ。

10%じゃダメなのか？

1％にしなくてもいいのか？

そんな疑問が出てきても良いはずです。

結論から言うと、有意水準が5%と決められている明確な基準はありません。

噂では、統計家として大変有名なフィッシャーさんが、決めたものだと言われています。

フィッシャーさんとは、フィッシャーの正確確率検定を発見した人です。

フィッシャーさんは、「有意水準を0.05にすると便利だ」という主張をしています。

便利である理由は、平均μ、標準偏差σの正規分布に従う確率変数がμ±2σの範囲外の値を取る確率（つまり、平均から標準偏差の2倍以上外れる確率）がほぼ5%でわかりやすいから、ということです。

しかし、科学的な根拠はないため、それぞれの分野によってよく使われる有意水準を使う、というのが正解です。

P値とは？コイン投げの例でわかりやすく

P値についても補足しておきます。

P値の定義を再度確認します。

P値とは、帰無仮説下でその結果以上（以下）が得られる確率

ここで出てきた用語は「帰無仮説」ですね。

帰無仮説とは、本来証明したい仮説ではなく、無に帰したい仮説のことです。

コイン投げを例にしてP値を理解していきましょう。

数式はほとんど出ていませんので。

コインって、表が出る確率は50%ですよね。

じゃあ、100回コインを投げた時。

50回表が出たら、それはまぁ確かに普通のコインだな、と思いますよね。

45回表が出たとしても、それはそれで納得できると思います。

そりゃ、たまたま45回になることもあるよ、と。

では、1回しか表が出なかった時。

「・・・ありえないでしょ！！」って思いませんか？

つまり、コイン投げで表が出る確率を50%だと思っていると、表が1回しか出ないというのはあり得ない。

だから、表が50%のコインではない！

イカサマだーー！！

こう思うのが普通です。

この時、表が出る確率50%を帰無仮説と言います。

その帰無仮説を考えた時に、表が1回以下しか出ない確率をP値とよびます。

ちなみに、100回中1回しか表が出ない時のP値は、もはや天文学的に小さいです。

このコインの例を、統計用語を使ってまとめます。

これが全容です。

わかりましたか？

有意水準、P値、有意差に関するまとめ

有意水準、P値、有意差の3つには順番がある。

この順番を間違えると、いくらでもイカサマができる。

有意水準は、有意かどうかを決めるための基準であり、普通は0.05。

P値は、有意水準と照らし合わせるための数字。

有意水準＞P値という結果になった時に、有意差あり、と結論づける。

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また、こちらの記事を、動画で解説しています。

記事と動画を合わせて確認すると、理解がすごく進むと思います。

・帰無仮説とはなんのこと・・・？

・対立仮説とは・・・？

・そもそも検定するのになんで仮説が必要なの？

統計の検定といえば、P値が0.05を下回るかどうか。

それだけを考えていませんか？

確かにそれだけ知っていれば、結論の部分は解釈できます。

でも、ちゃんと仮説を知っておくことはすごく大切です。

なぜなら、P値がどういう考えで算出されるかを知ることで、試験のデザインを読み取ることができるためです。

もしあなたが、試験や実験を計画する立場であれば、仮説の理解は必須でしょう。

それほど難しい概念ではないので、是非とも理解しましょう！

帰無仮説と対立仮説を設定する意味：統計学的検定では、差があることを直接証明できない

統計的検定の論理は、少しひねくれています。

どうひねくれているか。

差がないことを否定することによって、差があることを証明する

からです。

つまり、差があることの証拠を見つけるのではなく、差がないことの証拠を見つけることをします。

上記の手続きにより、「差がないことが否定された　→　だから差があるでしょ」ということを言うのです。

ここでいう「差がない」という仮説、そして「差がある」という、2つの仮説があることで、統計学的検定は仮説検定とも呼ばれています。

統計の専門用語では、「差がない」という仮説のことを、帰無仮説と呼びます。

「差がある」という仮説のことを、対立仮説と呼びます。

大枠としてのイメージは、以下のような感じです。

帰無仮説とは無に帰したい仮説のこと

統計的仮説検定でよく見る「帰無仮説」。

文字通り、最終的には「無に帰したい仮説」です。

今回の例では、「犬と人は同じ」や「新薬とプラセボの効果は同じ」が帰無仮説です。

特徴は、本当に示したいことの逆が帰無仮説になる、ということ。

英語ではNull hypothesisと呼ばれます。

対立仮説が証明したい仮説のこと

無に帰したい仮説がある。

じゃあ、本当に証明したい仮説もある、ということですね。

本当に証明したい仮説のことを「対立仮説」と呼んでいます。

英語ではAlternative hypothesisですね。

帰無仮説と対立仮説の例：犬と人は違うって、どうやって証明できる？

ここであなたに問題です。

「犬と人は違う」っていうのはどうやって証明できますか？

（どうやっても何も、見た目が全然違うじゃん・・・）

（何言ってるんだろ・・・）

そんな声が聞こえそうですww

でも、例としてはこれぐらい差がはっきりしているものが良いです。

この例を、統計的な仮説検定に落とし込んでみましょう。

明らかに違いがありそうな犬と人。

でも、証明するって難しいです。

だから、以下のように証明していきます。

手順1：一度、「犬と人は同じ」と仮定する。

一旦、「犬と人は同じ」と仮定するのです。

証明したいのは「犬と人は違う」なのに、一度同じとみなしてみる。

ここがスタートになります。

手順2： 同じと仮定すると矛盾する点を見つける

次に、同じだと仮定すると、矛盾してしまう点を挙げていきます。

例えば、こんなものが考えられますね。

• 2足歩行と4足歩行
• 尻尾の有無
• 全身の毛の有無
• etc…

あなたは、どれだけ挙げられましたか？

手順3：すごく矛盾する点が多いので、 「犬と人は同じ」という仮定が間違っていたのだとする

2番目で、矛盾する点が多くあることに気づきました。

つまり「犬と人は同じ」という仮定をすることが間違っていたのだと気付いたのです。

手順4：以上より、「犬と人は同じ」という仮説を棄却し、「犬と人は違う」という仮説を採択する

これがいわゆる、帰無仮説を棄却し、対立仮説を採用する、ということです。

「帰無仮説を棄却する」というのは、「帰無仮説を考えると矛盾がたくさんあったので、間違いだったとする」ということです。

それを、統計の専門用語で「帰無仮説を棄却する」といっているだけなのです。

帰無仮説と対立仮説の例：犬と人を、新薬とプラセボに置き換えてみる

犬と人の例と同じことを、新薬とプラセボに置き換えてみます。

手順1：一度、「新薬とプラセボの効果は同じ」と仮定する。

手順2：同じだと仮定すると矛盾する点を見つける

例えば、糖尿病の新薬だったら、HbA1cの低下具合の違い。

抗がん剤の新薬であれば、生存率の違い。

これらを、どれだけ新薬とプラセボで違いがあるのかを示します。

手順3：すごく違いが見つかったので、「新薬とプラセボの効果は同じ」という仮説が間違っていたと気付く

手順4：よって、「新薬とプラセボの効果は違う」と結論づける

これが、統計的な仮説検定の大枠です。

理解できましたか？

帰無仮説や対立仮説など、統計用語で置き換えてみる

先ほどの２つの例で挙げた、手順1〜4を、統計用語を使って説明します。

普通の教科書では、ここしか出てきません。

でも今のあなたは、例を理解しています。

スポンジに水が入ってくるような吸水力で吸収できるでしょう。

これが、統計の専門用語で示した手順1〜4です。

あなたも一度は見たことがあるのではないでしょうか？

帰無仮説を棄却できない時（統計的な有意差が出なかった時）の統計学的検定の結論は？

ここも多くの方がつまずくポイントなので、解説しておきます。

帰無仮説を棄却したら、当然ながら結論は「新薬とプラセボは違う」ということになります。

では、帰無仮説を棄却できない場合の結論はどうなるでしょうか？

多くの方が「新薬とプラセボは同じ」と言える、と勘違いしています。

ですが、これは間違いです。

人と犬の例を考えてみましょう。

人と犬の間に矛盾がそれほど見つけることができなかったとして、「人と犬は同じ」と結論づけられるでしょうか？

無理がありますよね。

言えることは「人と犬は違うと言えるほどの矛盾を見つけられなかった」ということだけです。

これは統計学的検定でも同じです。

つまり、帰無仮説を棄却できなかった時（有意差がなかったとき）の結論は「新薬とプラセボに差があるとは言えない」ということだけ。

決して、「同じ」という結論を導くことはできないので、ご注意ください。

ここは重要なポイントですね。

ここに関しては動画でも解説していますので、ぜひご覧ください！

「同じ」と言いたいなら同等性試験の考え方を使う

検定で有意差がない場合には、「2群間で同じ」という結論はNGであることがわかりました。

じゃあ、「同じ」と言いたい場合はどうすればいいのか？と言いますと、同等性試験の考え方を使う必要があります。

同等性試験は、同等性マージンと95%信頼区間の位置関係把握で解析します。

そのため、まずは同等性マージンを定義する必要があります。

同等性マージンを決めたら、差の95%信頼区間が同等性マージンの中に入っているのか？を確認するのです。

詳しくは「優越性・非劣性・同等性試験の違いは？なぜマージンを使うのか？」という記事でご確認ください！

帰無仮説と対立仮説のまとめ

• 統計学的検定を実施する際には、「帰無仮説」及び「対立仮説」を立てる必要がある。
• 仮説検定とも呼ばれるのが、この２つの仮説を立てるからである。
• 帰無仮説は無に帰したい仮説、対立仮説は採択したい仮説である。

また、動画でも帰無仮説と対立仮説の内容に関してメルマガ読者の疑問について解説していますので、記事と合わせてご確認いただけると理解が進むはずです。

＞＞有意差がないときの結論は？

統計的検定を勉強していると、必ず出てくる「パラメトリック検定」と「ノンパラメトリック検定」。

T検定はパラメトリック検定で、ウィルコクソン順位和検定はノンパラメトリック検定です、と教科書に書いてあります。

・・・で、その２つの違いは何？

ってなりますよね。

今回の記事では、「パラメトリック検定」と「ノンパラメトリック検定」の意味や検定の種類に関して、例を交えてわかりやすく簡単に説明します。

パラメトリック検定とはどんな意味なの？

パラメトリック検定というのは、「事前にデータの分布を仮定している検定」になります。

例えば、パラメトリック検定で一番有名なT検定。

T検定の場合、データは正規分布に従っていることが前提になります。

正規分布は、平均値と標準偏差が決まればその形が決まります。

言い換えると、平均値と標準偏差が正規分布の形を決める重要な要素です。

正規分布における平均値と標準偏差のように、分布を決める時の重要な要素を、パラメータと呼びます。

そのため、「平均値と標準偏差は、正規分布のパラメータである」と言うことができます。

T検定がやっていることは、二つの正規分布がどれぐらい離れているのか？を調べているということ。

この特性から、一つ言えることがあります。

もう少し具体的に言うと、外れ値があった場合に、T検定は有意になりにくいです。

平均値は外れ値にかなり影響を受けます。

そして、計算式の中で平均値を使っている標準偏差も、外れ値にかなり影響を受けます。

パラメトリック検定を用いるのがふさわしい場面

パラメトリック検定は、事前にデータの分布を知っている必要があります。

つまり、パラメトリック検定を用いたい場面は「すでに多くの研究でデータの分布がある程度わかっている場合」です。

例えば、身長や体重などは正規分布に従う事が知られています。

ということは、身長や体重の平均値を比較する時には、パラメトリック検定であるT検定を使えば問題ありません。

ノンパラメトリック検定とはどんな意味なの？

ノンパラメトリック検定とは、パラメトリックじゃない検定です。

つまり、「事前にデータの分布を仮定しない検定」になります。

例えば、ウィルコクソンの順位和検定というのが、ノンパラメトリック検定の一つになります。

この場合、データがどんな分布（正規分布や対数正規分布など、何でも）であっても、有意になりやすさというのは同じになります。

有意になりやすさを表にしてみるとこんな感じです。

注目したいのは、ウィルコクソンの順位和検定のオールマイティな性質です。

データが正規分布であっても、正規分布でなくとも、有意になりやすさが一定です。

ノンパラメトリック検定の利点は？こんな時に使いやすい例

ノンパラメトリック検定は「事前にデータの分布を考慮しなくても良い」という点でとても便利です。

身長や体重など、すでにそのデータの分布がわかっているデータに関しては、パラメトリックな検定をすればOKです。

しかしながら、例えば新規に作成したアンケートのデータなど、事前にデータがどのような分布になっているのかが想像もできない、というデータも世の中には存在します。

その場合には、ノンパラメトリック検定を実施する事がオススメ。

ノンパラメトリック検定とパラメトリック検定ではどっちを使えばいいの？使い分けの判断は？

ではパラメトリック検定とノンパラメトリック検定の、どちらを使えばよいか？というのが疑問になると思います。

ですが、そこには答えはありません。

大事な考え方は、「母集団がどのような分布になるか」を考えて決めるということです。

決して「得られたデータに一番フィットするという考え方で検定方法を決めてはいけない」のが重要です。

例えば、身長や体重などは正規分布に従うことが知られています。

そのため、今回の研究で得られているデータが正規分布っぽくなさそうでも、それはたまたまであると考えられ、母集団のデータは正規分布である、と考えることができます。

そのため、パラメトリック検定であるT検定を用いても、その解析手法は間違っているとは言えないのです。

ノンパラメトリック検定とパラメトリック検定まとめ

パラメトリック検定とノンパラメトリック検定の違いは、「事前にデータの分布を仮定しているかどうか」の違いです。

パラメトリック検定はデータの分布を仮定するため、すでにたくさんの研究がされてデータの分布がわかっている場合に有用です。

またノンパラメトリック検定は、アンケート調査など、新規にデータを取得する場合に特に有効です。

・αエラーとβエラーとは？

・第一種の過誤と第二種の過誤とは？

・検出力とは何？

統計学的検定を学ぶと、必ず出てくるαエラーとβエラー。

この二つのエラーは、第一種の過誤、第二種の過誤とも呼ばれています。

今回の記事では、αエラー（第一種の過誤）とβエラー（第二種の過誤）に関して、例やゴロを使って完璧に理解できるようにしました。

検出力との関係も併せて理解しましょう。

第一種の過誤(αエラー)、第二種の過誤(βエラー)とは？

第一種の過誤(αエラー)第二種の過誤(βエラー)とは、統計学的検定を実施する際に起こりうるエラーです。

統計学的検定は「有意差あり / 有意差なし」を判定するための手法ですよね。

言い換えると、「有意差あり / 有意差なし」という「判断をする」ということです。

「判断をする」というのは、私たちも日常生活で常にやっていますよね。

例えば。

• 夕食に焼肉を食べるかどうか。
• 引っ越しするかどうか
• 転職するかどうか
• 好きな人に告白するかどうか
• etc…

そして、そういった日常の判断の際に、実は私たちは2つのエラーを無意識に考えています。

• 焼肉を食べたのに後悔したエラーと、焼肉を食べなかったのに後悔したエラー
• 引っ越ししたのに後悔したエラーと、引越しなかったのに後悔したエラー
• 転職したのに後悔したエラーと、転職しなかったのに後悔したエラー
• 好きな人に告白してフラれたエラーと、告白しなくて誰かに取られたエラー

エラーを一般的に言うと、「判断ミス」です。

実はこの「2種類の判断ミス」がαエラー（第一種の過誤）とβエラー（第二種の過誤）に対応します。

第一種の過誤(αエラー)、第二種の過誤(βエラー)を例とゴロでわかりやすく解説

第一種の過誤(αエラー)、第二種の過誤(βエラー)に関して、株式投資の例で、具体的に考えてみましょう。

例として、私たちはある株に「投資する / 投資しない」を判断したいとします。

この判断の時に、あなたは何を考えて投資を判断しますか？

その株価が将来、値上がりするのかどうかを考えますよね。

すると、「株価が上がる / 下がる」かどうかを考えて、「投資する / 投資しない」の判断をするってことになります。

ということは、私たちは投資すると決めた結果、株価が上がればOKです。

そして、投資しないと決めた結果、株価が下がれば、これもOKですね。

では、投資すると決めた結果、株価が値下がりした場合は？

投資しないと決めた結果、株価が上がった場合には？

これら２つの場合には、エラーを犯したということになります。

どんなエラーでしょうか？

1. 投資すると決めた結果、株価が値下がりした場合は、慌ててしまったエラーですね。
2. 投資しないと決めた結果、株価が値上がりした場合には、ぼんやりしていたエラーですね。

エラーの種類にも名前がついています。

1. 前者をαエラー（第一種の過誤）と言います。
2. 後者をβエラー（第二種の過誤）と言います。

ゴロ合わせで、あ（α）わてん坊のエラー、ぼ（β）んやり者のエラー。

こんな風に覚えると、覚えやすいです。

統計検定における第一種の過誤（αエラー）、第二種の過誤（βエラー）とは？

では、臨床試験に話を戻してみましょう。

臨床試験では、先ほどの株式投資の表を以下のように書き換えられます。

つまり、真の薬効がないにもかかわらず検定で有意になった場合にはαエラー。

真の薬効があるにもかかわらず検定で有意にならない場合には、βエラーです。

第一種の過誤（αエラー）と第二種の過誤（βエラー）は誰にとって不利益か？

このαエラーとβエラー。

臨床試験（特にP3などの検証的試験）ではどれぐらいにエラーの確率を抑えなければならないかというのが決まっています。

αエラーは5%に、βエラーは試験によって異なりますが20%〜10%にするのが基本です。

ここで疑問になるでしょう。

なぜαエラーが厳しく、βエラーはそれよりも少し緩いのか。

なぜかわかりますか？

答えを考えるには、それぞれのエラーが起こると、誰にとって不利益になるか？を考える必要があります。

αエラーは、薬効がないものを誤って薬効があると結論付けるエラーです。

すると、薬効がない、しかも副作用のリスクがある薬剤が、一般に売られてしまうわけです。

そのためαエラーを起こしてしまうと、患者さんにとって不利益になってしまいます。

そのため、αエラーは小さくしなければならないのです。

ではβエラーは何か。

βエラーは薬効があるものを誤って薬効がないと結論付けるエラーです。

つまり、このエラーは薬効があるのに承認されない、企業にとって不利益になるエラーと言えます。

αエラーを5%にすることは、規制当局（国から委託された、医薬品を審査する機関）からの要件でもあります。

つまり、国が効果のないものを患者さんに届けるわけにはいかないという姿勢の表れでもあります。

一方でβエラーは試験によって異なります。

企業にとってその薬剤開発が失敗できないと判断するのであれば、βエラーを小さくしていく判断がなされます。

しかし、βエラーを小さくすると必要な症例数が多くなります。

症例数（サンプルサイズ）が多くなると、開発コストが上がります。

そのため、開発コストとのバランスを考えていく必要があります。

第二種の過誤から検出力が計算できる。1-βエラーが検出力

そして、βエラーと一緒に出てくる用語が「検出力」です。

検出力は特に難しいことはなく、「1-βエラー」で定義されます。

検出力を言葉で説明すると、以下の通りになります。

例えば検出力を80%（βエラーを20%）とした時。

薬効があった時に、有意差が出る確率は80%を保ちたい、という風に言い換えることができます。

Rによるシミュレーションでαエラーとβエラーを深く理解する

実際にRでαエラーとβエラーについて理解を深めていきます。

αエラーは、「真実は差がないのに検定結果として有意である」と結論付けるエラーでした。

一方のβエラーは、「真実は差があるのに検定結果として有意でない」と結論付けるエラーでした。

この2種類のエラーを以下の手順で確かめてみます。

• αエラーのシミュレーション
  • A群もB群も平均0,標準偏差1の正規分布に従うデータを100例分ずつ生成する。つまり、A群とB群の間では「真実は差がない」を仮定したデータを100例分生成する。上記の100例分ずつのデータを1万通り生成し、t検定を実施する。つまり、1万回のt検定を実施する。
  • 0.05を有意水準としたときに、1万回中誤って有意という結論を下してしまう割合を確認する。つまり、誤って有意という結論を下してしまう割合がαエラーとなる。
• βエラーのシミュレーション
  • A群は平均0,標準偏差1の正規分布に従うデータ、B群は平均0.5,標準偏差1の正規分布に従うデータを63例分ずつ生成する。つまり、A群とB群の間では「真実は差がある」を仮定したデータを63例分生成する。（63例はβエラーが20%と設定した際のサンプルサイズ計算で得られた例数）上記の63例分ずつのデータを1万通り生成し、t検定を実施する。つまり、1万回のt検定を実施する。
  • 0.05を有意水準としたときに、1万回中誤って有意ではないという結論を下してしまう割合を確認する。つまり、誤って有意ではないという結論を下してしまう割合がβエラーとなる。

αエラーのシミュレーション

αエラーを確認するために、下記のプログラムを実施します。

# 必要なパッケージの読み込み
if (!requireNamespace("MASS", quietly = TRUE)) {
  install.packages("MASS")
}
library(MASS)

# パラメータ設定
n <- 100  # 各群のデータ数
num_sets <- 10000  # データセットの数
alpha_level <- 0.05  # 有意水準

# αエラーのカウント
alpha_errors <- 0

# シミュレーションの実施
set.seed(123)  # 再現性のためのシード設定
for (i in 1:num_sets) {
  # A群とB群のデータ生成
  A_group <- rnorm(n, mean = 0, sd = 1)
  B_group <- rnorm(n, mean = 0, sd = 1)
  
  # t検定の実施
  t_test_result <- t.test(A_group, B_group)
  
  # p値が0.05未満ならαエラーとしてカウント
  if (t_test_result$p.value < alpha_level) {
    alpha_errors <- alpha_errors + 1
  }
}

# αエラー率の計算
alpha_error_rate <- alpha_errors / num_sets
alpha_error_rate

記のプログラムを実行すると、αエラーは0.0515（5.15%）という結果が出ました。

次に、set.seed(123)をset.seed(321)に変更し、他は全くプログラムを変更せずにプログラムを実施してみます。

そうすると、αエラーは0.0474（4.74%）という結果が出ました。

データによってαエラーの結果にばらつきは生じますが、5%前後のエラーであることが結果からわかります。

βエラーのシミュレーション

次にβエラーを確認するために、下記のプログラムを実施します。

# 必要なパッケージの読み込み
if (!requireNamespace("MASS", quietly = TRUE)) {
  install.packages("MASS")
}
library(MASS)

# パラメータ設定
n <- 63  # 各群のデータ数
num_sets <- 10000  # データセットの数
alpha_level <- 0.05  # 有意水準

# βエラーのカウント
beta_errors <- 0

# シミュレーションの実施
set.seed(123)  # 再現性のためのシード設定
for (i in 1:num_sets) {
  # A群とB群のデータ生成
  A_group <- rnorm(n, mean = 0, sd = 1)
  B_group <- rnorm(n, mean = 0.5, sd = 1)
  
  # t検定の実施
  t_test_result <- t.test(A_group, B_group)
  
  # p値が0.05未満ならαエラーとしてカウント
  if (t_test_result$p.value > alpha_level) {
    beta_errors <- beta_errors + 1
  }
}

# βエラー率の計算
beta_error_rate <- beta_errors / num_sets
beta_error_rate

上記のプログラムを実行すると、βエラーは0.2056（20.56%）という結果が出ました。

次に、set.seed(123)をset.seed(124)に変更し、他は全くプログラムを変更せずにプログラムを実施してみます。

そうすると、βエラーは0.1975（19.75%）という結果が出ました。

データによってβエラーの結果にばらつきは生じますが、20%前後のエラーであることが結果からわかります。

第一種の過誤(αエラー)第二種の過誤(βエラー)に関するまとめ

• 何かを判断するときには、二種類のエラーが存在しうる。
• 統計検定では、その二つのエラーをαエラー、βエラーと呼ぶ。
• 医薬品開発にとって、αエラーは消費者の不利益につながり、βエラーは企業の不利益につながる。

統計学的検定を勉強していくと、「片側検定」と「両側検定」という用語に出会います。

あなたはこの「片側検定と両側検定の違い」を説明できますか？

違いを一言でいうと、「興味のある方向が1つだけかそうじゃないか」ということです。

…おそらく、これだけでは何のことかわかりませんね。

今回の記事は、そんな片側検定と両側検定の違いについて。

有意水準や棄却域の設定方法に関しても解説します。

片側検定と両側検定の違いや使い分けは？

片側検定と両側検定の違いに関して、コイン投げを例にして考えてみます。

例えばコインを100回、投げることにします。

その時に、「表が出る回数が極端に多いかどうか」に興味があって、それを検定する場合には片側検定になります。

そうではなく、「表か裏の、どちらかが出る回数が極端に多いかどうか」に興味があったとして、それを検定する場合には両側検定になります。

コイントスの結果は、「表が出る」か「裏が出るか」の2択です。

その時に”表か裏のどちらか一方”の結果だけに興味があれば片側検定。

”表か裏のどっちでもいいから”極端な結果になるかどうかに興味があれば、両側検定です。

片側検定と両側検定の違いをコイントスの例で考えてみる

ちょっとイメージが難しい片側検定と両側検定。

ですが帰無仮説と対立仮説を考えると、実は両者の違いは明確です。

まずは両側検定の場合の帰無仮説と対立仮説を確認してみます。

次に、片側検定の場合の帰無仮説と対立仮説です。

つまり、両側検定と片側検定では、帰無仮説は一緒ですが、証明したい対立仮説が異なるということです。

片側検定と両側検定の違いをT検定で考えてみる

では次に、片側検定と両側検定の違いをT検定で考えてみます。

T検定の帰無仮説と対立仮説は何かを見てみましょう。（A群とB群の2標本のT検定の場合）

まずは両側検定の場合の帰無仮説と対立仮説を確認してみます。

次に、片側検定（A群の平均値の方が大きいと考える）の場合の帰無仮説と対立仮説です。

先ほどのコイン投げの例と全く同じですね。

両側検定と片側検定では、帰無仮説は一緒ですが、証明したい対立仮説が異なるということです。

ちなみに、B群の平均値の方が大きいと考える場合は、不等号の向きを変えて「A群の母平均＜B群の母平均」とすればOKです。

臨床試験では片側検定と両側検定のどっちを使う？どっちに興味がある？

臨床試験で新薬とプラセボを比較する状況での片側検定と両側検定を考えます。

すると、帰無仮説は“新薬の効果はプラセボの効果と同じ”です。

この帰無仮説は、片側検定でも両側検定でも同じですね。

片側検定の場合の対立仮説は、“新薬の効果はプラセボの効果よりも大きい“です。

つまり、数式では“新薬の効果＞プラセボの効果”となります。

両側検定の場合の対立仮説は、“新薬の効果はプラセボの効果とは異なる”です。

つまり、数式では“新薬の効果≠プラセボの効果”となります。

臨床試験では、一方にしか興味がないことが多いですね。

一方にしか興味がないというのはつまり、「新薬の効果　＞　プラセボの効果」ということにしか興味がない場合です。

「新薬の効果　＜　プラセボの効果」には興味がないですよね。

そのため、臨床試験では全て片側検定でも良いのですが、なぜか慣例的に両側検定を使用しています。

ここには特に理由はありません。

私が担当した試験では片側検定で実施した試験もありますので、両側検定でなければダメだ、ということはありません。

片側検定と両側検定で有意水準や棄却域はどうなるの？

片側検定と両側検定の違いは理解できましたか？

では次に、片側検定と両側検定の違いが、有意水準や棄却域に対してどう関わってくるのかを確認します。

αエラー（第1種の過誤）は5%と明確に定められています。

では、その5％を片側検定で使えたら、かなり有利になると思いませんか？

新薬とプラセボの差は、片側にしか興味がない（新薬＞プラセボ）ので、全て片側検定にして、有意水準を5％にする。

しかしながら、ICH E9（「臨床試験のための統計的原則」について）では、有意水準を明確に決めています。

つまり、片側検定をする場合には有意水準を2.5%とし、両側検定の場合には5%とすること、が明記されています。

よって片側検定をする場合であっても5%のエラーを許容されていないということです。

そのため、慣例的に臨床試験では両側検定で、有意水準を5%に設定する、ということが行われています。

Rで片側検定と両側検定を実践する！

実際に、サンプルデータを用いて片側検定と両側検定を実施します。

Rをダウンロードした際に含まれている「iris」というデータを使い、対応のないt検定とWilcoxonの順位和検定の2つを用いて実施します。

Rではt.test()関数やwilcox.test()関数の中で、alternative=””を指定することにより、片側検定か両側検定かを指定することができます。

alternative=””を指定しなければ、両側検定を実施します。alternative=””では下記の3つを指定することができます。

• two.sided：両側検定
• less：1つ目に指定した変数が2つ目に指定した変数より小さいという片側検定
• greater：1つ目に指定した変数が2つ目に指定した変数より大きいという片側検定

# データの読み込み
data("iris")

# データの確認
head(iris)

# SetosaとVersicolorのデータ抽出
setosa <- subset(iris, Species == "setosa")
versicolor <- subset(iris, Species == "versicolor")

# 対応のないt検定での両側検定と片側検定
t_test_two <- t.test(setosa$Sepal.Length, versicolor$Sepal.Length, alternative = "two.sided")
t_test_less <- t.test(setosa$Sepal.Length, versicolor$Sepal.Length, alternative = "less")
t_test_greater <- t.test(setosa$Sepal.Length, versicolor$Sepal.Length, alternative = "greater")

print(t_test_two) 
print(t_test_less)
print(t_test_greater)

上記のプログラムを実行すると、下記のように結果得られます。（見やすさの観点から、p値のみ記載します。）

e-16は、10のマイナス16乗の意味です。そのため「めちゃめちゃ小さいp値である」ということがわかります。

次に、ウィルコクソンの順位和検定で両側検定と片側検定を実施します。

# ウィルコクソンの順位和検定での両側検定と片側検定
wilcox_test_two <- wilcox.test(setosa$Sepal.Length, versicolor$Sepal.Length, alternative = "two.sided")
wilcox_test_less <- wilcox.test(setosa$Sepal.Length, versicolor$Sepal.Length, alternative = "less")
wilcox_test_greater <- wilcox.test(setosa$Sepal.Length, versicolor$Sepal.Length, alternative = "greater")

print(wilcox_test_two) 
print(wilcox_test_less)
print(wilcox_test_greater)

片側検定と両側検定の違いや使い分けまとめ

片側検定と両側検定の違いは「どちらに興味があるのか」という違いでした。

臨床試験では「新薬の効果＞プラセボの効果」にしか興味がないため、片側検定でも成り立ちます。

ですが、慣例的には両側検定で5％の有意水準を設定して試験を実施する事が多いです。

この記事では「コクランマンテルヘンツェル検定（CMH検定）とは？どんなデータに使えて論文での記載例は？」ということでお伝えいたします。

T検定やカイ二乗検定なんかと比べたら、かなりマイナーなコクランマンテルヘンツェル検定（CMH検定）。

しかし、医学論文ではたまに使われているため、出てきた時に「コクランマンテルヘンツェル検定って何なの・・・。」とならないようにしましょう！

• コクランマンテルヘンツェル検定（CMH検定）とはどんなデータに使える検定か？
• コクランマンテルヘンツェル検定（CMH検定）層別解析の一つ！
• コクランマンテルヘンツェル検定（CMH検定）の論文での記載例

をお伝えいたします。

コクランマンテルヘンツェル検定（CMH検定）とはどんなデータに使える？

まずは、コクランマンテルヘンツェル検定（CMH検定）がどんなデータに対して使う検定なのかを整理しましょう。

結論からいうと、コクランマンテルヘンツェル検定（CMH検定）は2×2分割表を作成するようなカテゴリカルデータ（質的データ）に対する解析です。

2×2分割表で使われる検定としては、有名なものが2つあるのはご存知ですか？

そう、「カイ二乗検定」と「フィッシャーの正確確率検定」の2つです。

すでに2つの検定があるのに、コクランマンテルヘンツェル検定（CMH検定）は何が違うのでしょうか？

その違いは「層別因子を考慮した解析（層別解析）」ができる点。

異なる層（サブグループ）間でのデータの関連性を考慮しながら、全体としての関連性を評価する手法です。

それ以外には、「カイ二乗検定」と「フィッシャーの正確確率検定」の2つと違いがほとんどありません。

つまり、「層別因子を考慮する」という点だけが異なりますので、検定を使う目的は上記二つの検定と同じ。

得られる結論も同じです。

コクランマンテルヘンツェル検定（CMH検定）は層別にオッズ比を計算して統合する層別解析の一つ

コクランマンテルヘンツェル検定（CMH検定）が「2×2分割表で使われる検定」であり「層別因子を考慮することができる検定」であることがわかりましたね。

ここで層別因子をちょっとだけ復習しておきましょう。

復習：層別解析を理解するのに必要な「層別因子」とは？

層別因子についての詳細は「層別解析とサブグループ解析の違いは？統合方法や結果の見方もわかりやすく！」の記事をご参照ください。

層別因子はICH E9に定義が書いてあって、以下がその定義です。

つまりここから分かるのが

• 層別因子は割付（ランダム化）の際に考慮すべき因子のこと
• 層別因子は疾患の予後に影響があると考えられる因子のこと

ということですね。

層別因子を考慮したランダム化である「層別ランダム化」というのがあります。

層別ランダム化とは、例えば、性別（男性と女性）が疾患の予後に影響がありそうなので層別因子として考えたい、とします。

この時に、被験者が男性か女性かに応じて、男性ごとにランダム化・女性ごとにランダム化、という作業をするのです。

層別因子のカテゴリごとにランダム化することによって、プラセボ群で実薬群で、男性と女性のバランスが取れることが期待できるのです。

そして、層別因子を考慮したランダム化を実施した後は、解析段階でもその層別因子を考慮することが推奨されています。

「層別因子を考慮した解析」の一つが層別解析ですね。

そして、層別解析の一つがコクランマンテルヘンツェル検定（CMH検定）なのです。

層別解析の手順とコクランマンテルヘンツェル検定（CMH検定）の解析手順

層別解析は以下の2つの手順で実施します。

1. 層別因子のカテゴリごとに解析する（サブグループ解析と同じ）
2. カテゴリごとの解析結果を統合する

最後に「解析結果を統合する」というのが重要で、つまり結果としてP値は1つだけ出力される、ということです。

コクランマンテルヘンツェル検定（CMH検定）の解析手順も層別解析と全く同じです。

1. 層別因子のカテゴリごとに解析する（層別にオッズ比を計算）
2. 統合した解析結果が出力される

つまり、コクランマンテルヘンツェル検定（CMH検定）は層別解析の一つ、ということです。

統合した解析結果に関しては、SPSSでは「共通オッズ比の推定値」として出力されるようです。

コクランマンテルヘンツェル検定（CMH検定）の限界

コクランマンテルヘンツェル検定（CMH検定）は、多くの研究分野で有効な統計手法として用いられますが、その適用にあたってはいくつかの限界と注意点があります。

特に、CMH検定は層別化されたデータにのみ適用可能という点。

層別化が不適切である場合や、データが十分に層別化されていない場合、検定の結果は信頼性を欠くことになります。

層別化は1つか2つの因子で実施されることが多く、逆に言えば「1つか2つの因子しか考慮できない」とも言えます。

前向きのランダマイズされた研究であれば1つか2つの因子しか考慮できなくてもいいかもしれません。

しかし後ろ向きのランダマイズされていない研究であれば、より多くの因子を考慮したい場合もあります。

その場合には、CMH検定よりも多変量解析の一つである、ロジスティック回帰分析の方が使い勝手がいいと思います。

コクランマンテルヘンツェル検定（CMH検定）の論文での記載例

最後に、コクランマンテルヘンツェル検定（CMH検定）が使われている論文がありましたので、紹介しておきます。

NEJMの「Treatment of Uterine Fibroid Symptoms with Relugolix Combination Therapy」という論文でコクランマンテルヘンツェル検定（CMH検定）が使われていました。

Methodを見てみると、以下の通り。

Cochran-Mantel-Haenszel testが使われた、という記載がありますね。

そしてコクランマンテルヘンツェル検定（CMH検定）は層別解析の一種であるため、どの層別因子（Stratification factor）を考慮したかが書かれてあります。

みなさんがコクランマンテルヘンツェル検定（CMH検定）を使った論文を作成するときも、層別因子の記載は必須と思っていただければと思います。

コクランマンテルヘンツェル検定（CMH検定）についてまとめ

いかがでしたか？

この記事では「コクランマンテルヘンツェル検定（CMH検定）とは？どんなデータに使えて論文での記載例は？」ということでお伝えいたしました。

• コクランマンテルヘンツェル検定（CMH検定）とはどんなデータに使える検定か？
• コクランマンテルヘンツェル検定（CMH検定）層別解析の一つ！
• コクランマンテルヘンツェル検定（CMH検定）の論文での記載例

といったことが整理できたのなら幸いです！

こちらの記事は、動画でもお伝えしているのでぜひ合わせてご覧くださいませ。