臨床試験（治験）では、必ず統計解析担当者が試験を実施するメンバーに入ります。

治験は、大きく分けて３つ。

第I相試験、第II相試験、第III相試験です。

それぞれ３つの試験ごとに、試験の目的も変わりますし、統計解析担当者が考えていることも変わります。

ですが、共通して考えていることは、バイアスの回避です。

バイアスの回避のために必ず行うことが、SAP（解析計画書）の作成ですね。

この記事では、なぜ臨床試験（治験）で統計が必要なのか、そしてSAPが必要なのか。

３種類ある臨床試験それぞれで統計解析担当者が何を考えているのか。

さらにはバイアスの回避ということを考えてみます。

SAP（統計解析計画書）は臨床試験（治験）で必要？

医薬品開発で統計が果たす５つの役割をまとめてみます。

治験での統計の役割1： 結果を要約するということ

個別データを十分に吟味することも重要ですが、最終的に個別データを報告することはできません。

何らかの形でデータの要約を実施しないことには、たくさんのノイズからシグナルを発見することが困難です。

そのため、平均値や分散などがデータを要約するのに用いられます。

治験での統計の役割2： 結果を判断する材料の提供

データを要約するだけでもある程度の結果を判断することが出来ます。

ですが、ヒストグラム、箱ひげ図、散布図などのグラフを作成することでも様々な情報が得られます。

さらに、検定や95%信頼区間を計算することが、論文などで結果を記述するために必要になります。

治験での統計の役割3：結果の一般化と言い過ぎの防止

試験から、何かしらの傾向があったとします。

しかしながら、この傾向はたまたまの偶然によって生じたものかもしれません。

そのため、得られた結果が偶然の範囲内なのか、それとも偶然を超えた意味ある変動かを判断する必要があります。

治験での統計の役割4：客観化、標準化

臨床試験に関して、研究者の主観に依存して、結果の評価や結論が異なるのは困ります。

そのため、何らかの形で客観的な評価を行う必要があります。

統計は、計算さえ間違わなければ、誰でも同じ結果が得られます。

治験での統計の役割5：科学的で効率的な実験の構成

統計学は、データが出た後で使うものだと考えている人が多いかもしれませんが、これは認識の誤りです。

本当は、データを取る前のほうが重要な役割を果たします。

試験のデザインをどのように組むことが効率的で、何例の患者さんが試験に入ればよいかを決定するうえで、統計学的な考慮は重要になります。

このように、臨床試験において統計学は非常に重要な役割を果たします。

治験で統計が一番必要な場面

統計学の役割として一番大きいのは、結果の一般化と言い過ぎの防止だと思っています。

私も仕事柄、さまさまな試験を担当し、様々なデータを取り扱ってきました。

その中には、主要な解析で結果が良くないものもしばしば含まれます。

そんな時、周りの方が絶対言うのが「効いているところを探してくれ」ということです。

統計学的には、上記のようなことはナンセンスです。

たくさんある検査項目の中で、やみくもにデータをいじくりまわしてあるところに効きそうな結果が出ても、それは偶然の要素が大きいということです。

これは、結果だけでなくその薬剤の特徴や試験に入った患者さんの特性などを考慮して慎重に扱うべきです。

まるで宝を探し当てたかのように大騒ぎになることがありますが、何のことはない、偶然です。

それを理論的に制するのが臨床試験の統計担当者にとって、一番苦労する仕事かもしれません。

臨床試験の第I相試験での統計学の役割

第I相試験でも統計解析担当者がメンバーに入りますが、実はデザイン段階では統計解析担当者が担う部分は少ないです。

というのも、第I相試験は人での薬物濃度や安全性をざっくりと確認する試験だからです。

非臨床（動物実験）での薬物動態（PK）データ薬力学（PD）データを踏まえ、用量を決めることが試験を始める段階で一番重要です。

そのため第I相試験では、統計担当者ではなく薬理担当者の出番が多いです。

症例数に関しても、通常は１アームに対して、プラセボ群2例と実薬群6例などのダブルブラインド試験にすることが多いです。（抗がん剤以外の薬剤の場合です。抗がん剤の試験ではこの限りではありません。）

この症例数は統計学的仮説に基づくものではなく「薬物動態と安全性を探索的に検討するのに必要な例数」という決まり文句で決定されます。

そのため第I相試験では、症例数に関して検討することは比較的少ないです。

第I相試験の症例数はいつも、プラセボ群２例、実薬群６例か？

製薬企業としては、承認申請に耐えうるデータを取りつつも、試験を早く安価に実施したい、という思いがあります。

これは営利企業では当たり前の姿勢ですし、安価に開発することができれば、その分発売した時の価格を低くできるので、社会にとっても有意義です。

実は、薬の開発で一番お金がかかるのが、臨床試験に入る症例数の人数です。

本当に、何千万円単位で費用がかかります。。

そのため、治験の費用を抑えるために一番手っ取り早いのが、症例数を少なくすることです。

以上の理由から、私も過去には「プラセボ群2例、実薬群6例」よりも少なく出来ないか？という相談を受けた経験が何度もあります。

しかし、第I相試験の症例数は、統計学的な計算に基づいた症例数でないため、統計的な観点からアドバイスできることは限られています。

ですが、第I相試験では薬物動態と安全性が検討出来ればよいため、もし薬物動態のバラツキが個体間で小さいような場合には、もう少し症例数を少なくするという選択肢も可能かもしれません。

このような疑問があった場合には、統計解析担当者や薬理担当者に相談してみることが良いです。

第I相試験での統計担当者の重要ポイント：ブラインド項目があるかどうかだけは確認しよう

ブラインド項目という言葉を知っていますか？

通常は1アームに対して、プラセボ群2例と実薬群6例のダブルブラインド試験にすることが多いと書きました。
では、Key情報（薬剤群の情報）をブラインドにするだけ十分でしょうか？

実は、もうちょっと検討しなければなりません。

というのも、薬剤の作用機序上、通常の検査でその人がどの薬剤群かどうかがばれてしまうことがあります。

例えば、糖尿病薬として2014年に販売された、SGLT2阻害剤という薬を考えてみましょう。

この薬剤の作用機序としては、腎臓での糖の再吸収を阻害し、尿と一緒に排出するすることで、血中の糖を下げてしまうという薬です。

そのため、尿中の糖の検査をリアルタイムで実施すると、必ず誰が実薬群であるかが分かってしまうのです。

このように、直接の薬剤情報ではなくても、何かしら検査を行った場合にその人がどっちの群かどうかがわかってしまう項目があります。

これは、ブラインド試験であった場合に、試験が終わるまで試験の実施者には開示しない方が良いですよね。

これをブラインド項目、と呼びます。

なぜブラインド項目が重要かというと、ブラインド項目の情報を知った時に薬剤群の情報が知られてしまい、試験結果にバイアスが入る恐れがあるからです。

だから、ブラインド項目がないかを事前に確認する必要があります。

試験実施後の統計解析担当者の役割

試験実施後には、とにかく集計です。

集計とは、要約統計量を算出するということです。

要約統計量として何を出力するかはまた悩ましいところですが、N、平均、SD、中央値、最小値、最大値、が出ていれば第I相試験としては問題ありません。

あらゆる検査項目に対して、上記の項目を出力するような集計を実施します。

また、第I相試験での症例数ぐらいであれば、データの一覧表を眺めることも重要になります。

100人や1000人の試験を一覧表で確認することは難しい（というか不可能）ですが、1群6例であれば、気になるデータを一つ一つ確認することも重要です。

そのために、散布図や個別推移図（スパゲティプロット）を作成して確認することも有意義です。

CSR作成では、統計担当者は結果を言いすぎていないか？をチェック

臨床試験を実施後は、必ず試験報告書（CSR；Clinical Study Report）を作成しなければいけません。

その際に確認することは大きく２つです。

• 集計が適切に反映されているか
• 結論が飛躍していないか

「1群6例の試験で決定的なことは何も言えない」というスタンスを常に持ち、結果に対する言い過ぎがないかを確認していくことが重要になります。

臨床試験の第II相試験での統計学の役割：SAP（統計解析計画書）作成が必要

第II相試験からは、統計解析担当者の役割が大きくなります。

その理由は、第I相試験よりも試験デザインがより複雑になるためです。

試験のデザインが複雑になるということは、試験デザインに対して考えることができる自由度が高くなります。

そのため、科学的妥当、かつ、効率的に実施するにはどうすればよいか？ということも考えていく必要があります。

第II相試験を計画する段階で統計解析担当者が考えていること

第II相試験の計画段階で統計解析担当者が考えていることは、大きく分けて５つぐらいあります。

1. 症例数（サンプルサイズ）の設計
2. 検定の多重性の有無
3. 層別因子の有無
4. 中間解析の必要性
5. データの取り方

まず、試験の前に症例数を設計する必要があります。

第II相試験は検証的試験ではないため、αエラーやβエラーを厳密にコントロールする必要はありませんが、症例数は統計学的な仮説に基づいて設計することをお勧めします。

そして、第II相試験は用量反応性を確認することが多いため、群が多くなります。

その際に、統計的検定をそのまま実施すると、多重性の問題が生じてきます。

そのため、多重性をコントロールするにはどういう方法を取らなければならないかを決めておく必要があります。

次に、層別因子を検討します。

層別因子とは、主要評価項目に影響を及ぼすと考えられる、背景情報のことです。

この主要評価項目に影響を及ぼすと考えられる背景情報が群間で偏っていた場合には、結果が薬剤によってもたらされたものなのか、それとも背景情報の違いによってもたらされたものなのか、の区別がつかなくなるためです。

これを交絡バイアスと呼びます。

そして、中間解析を実施する必要性があるかかどうかも検討します。

現在は、臨床試験を効率的に実施するために様々な試験デザインが提案されてきています。

その最たるものが、中間解析を利用した試験です。

中間解析にはその性質によって、様々な用途として使うことが出来ます。

試験を早期に終了させたり、症例数をあとで追加する、といったことを検討することができます。

ただし、この中間解析に関しても、実施にはバイアスが入ってくるリスクが発生するため、実施にはリスクとベネフィットを天秤にかける必要があります。

そして、とても重要なのが、データをどう取るか？ということを考えることです。

試験の計画が決まれば、どのような結論に持っていきたいかということまで考えることが出来ます。

そして、その結論に持っていくにはどのようなデータを取る必要があるか？を考えることが出来るということです。

これが考えれれれば、あとはデータを取得するためのフォーム（CRF；Case Report Form）を設計していくことが可能になります。

CRFの設計は、ダイレクトにデータ解析の効率に関係していきますので、ぜひとも統計解析担当者と議論しながら作成したいところです。

第II相試験中の統計解析担当者の役割

第II相試験も、何か倫理的な問題がない限りダブルブラインド試験にすることが多いです。

また、統計学的な仮説に基づいた症例数ということは、試験後には統計的検定を実施することになります。

そのため、ブラインド下でデータを確認し、主要評価項目に対する解析は計画した通りで本当に大丈夫か？第I相試験では確認できなかった、主要評価項目に影響を及ぼすさらなる背景情報はないか？などを検討します。

これをブラインドレビューと呼びます。

そして、全てのデータが準備完了する前までに、解析計画書（SAP）を作成する必要があります。

解析計画書はブラインドレビューの結果を踏まえてデータの固定前、もしくは開鍵前前までに最終化する必要があります。

第II相試験後の統計解析担当者の役割

試験後には、解析計画書に準じて解析を実施することが重要です。

そして、解析計画書で計画した解析が一通り出そろったところで、この試験の結果を解釈するのに追加すべき解析はないか？を考えます。

解析計画書をデータの固定前、もしくは開鍵前前までに最終化するということは、そのあとに追加解析を実施してはいけないのではないか？という疑問もあるかもしれませんが、追加解析は許されています。

ただ、その結果の取り扱いには注意が必要です。

例えば、追加解析として検定をすることは許されません。

主要な結果はあくまでも事前に計画された結果しか主張することが出来ません。

その結果をサポートするための解析という位置づけであれば、追加解析が許されるということです。

臨床試験の第III相試験での統計解析担当者の役割：SAP（統計解析計画書）の作成が超重要

第III相試験の目的は、その薬剤が本当に有効性と安全性を両立している薬剤か、を検証することです。

有効性の検証には、統計学的検定が用いられます。

この検定の結果、P値が0.05未満であれば有効性が検証されたことになり、薬剤としては成立することになります。

もしP値が0.05を上回るようであれば、今までの努力が水の泡になってしまいます。

そのため、第III相試験前までに実施した試験のありとあらゆるデータを吟味したうえで、第III相試験を計画する必要があります。

そして、そのようなデータの解釈に強いのが統計解析担当者ですので、第III相試験ではその役割が重要になってきます。

第III相試験計画時の統計解析担当者の役割

試験計画時は、実は第II相試験とやることはあまり変わりません。

今までのデータを十分吟味して、計画するということです。

一つだけ違う点では、今度は承認申請を見据えた計画をする必要があるということです。

承認申請をするには、第III相試験で主要評価項目が検証されることが必要ですが、その他にも、その薬剤の安全性のための症例数が十分か？ということも重要になってきます。

例えば、慢性疾患（糖尿病や高血圧など）の領域では、１年間の実薬群の安全性データを１００例以上集めなさい、という決まりがあります。

また、承認された後の売り上げを考えた際に、追加しておきたい評価項目がないか、そしてその項目はどのようにデータを示す必要があるのか、といったことを考える必要があるのです。

第III相試験中の統計解析担当者の役割

これも第II相試験とやることはそれほど変わりません。

ただ、検証的な性質があるため、ブラインドレビューの重要性がより一層増すということは言うまでもありません。

ブラインドレビューでは色々なことを考える必要があります。

主要評価項目に影響を与える背景情報を探索することもそうですが、主要評価項目のバラツキは事前に考えていたものより大きくないか、欠測データをどう扱うか、解析対象集団をどうするか、そういったことも考える必要があるのです。

そしてデータ固定の前までには、統計解析計画書（SAP）を作成する必要があります。

第III相試験後の統計解析担当者の役割

これも、第II相試験と同じです。事前に定めた解析計画書に基づいて、解析を実施します。

そしてP値が0.05を見事に下回った場合には今度は申請が待っていますので、今までの試験データを統合した解析を実施する必要も出てきます。

この承認申請のための解析計画も事前時用意することが望ましいです。

というのも、競合が多い薬剤開発の中では、承認申請をいかに迅速に実施できるか、ということがカギになるからです。

SAPは臨床試験（治験）でいつでも必要？まとめ

統計解析担当者の役割は、試験の相によって異なってきます。

一般的には、I相＜II相＜III相の順に、その役割の大きさが大きくなっていきます。

特に第III相試験での統計の役割は、試験計画時から試験終了後まで多岐に渡ります。

いずれの試験にせよ、解析方法は統計解析担当者の協力なくして実施することは不可能です。

というのも、どの試験であっても重要なことは「バイアスを回避すること」です。

バイアスに関して一番精通しているのが統計解析担当者ですので、必ず試験前には相談しましょう。

そのためにも、より密な関係を気付いて、いつでも相談し合える関係になっておくことが重要です。

交絡因子は医学統計において、かなり重要な知識であるにも関わらず、とてもイメージしにくいです。

「交絡」「交絡因子」「交絡バイアス」など、交絡に関する用語が結構出てくるため、色々と混乱が生じやすいですね。

そのためこのページでは、交絡バイアスを引き起こす交絡因子の意味や用語の定義を整理して解説し、豊富な例で交絡因子を理解していきます。

3種類あるバイアスの中で一番わかりにくいけど、でも一番重要な交絡因子。

ぜひ理解してくださいね。

交絡因子とは？バイアスを引き起こす３条件

交絡バイアスを発生させる因子のことを、交絡因子と呼びます。

日本疫学会によると、ある因子が交絡因子となるためには、以下の３つが成立していることが条件です。

言葉だけではわかりにくいので、交絡因子の条件を図式化すると以下の通りです。

上記の３つが揃って入れば、その因子は交絡因子ということになります。

交絡因子の説明としては以上ですが、それだけではわかりにくいと思うので、例を用いて説明します。

交絡の例１：高血圧ほど高収入になるか？

ある一つの事実があります。

「高血圧であれば高収入である」

ということです。

え・・・・。

と思いますよね。

この「高血圧であれば高収入である」ということをどのように捉えれば良いでしょうか？

これを聞いた奥様方は、今晩の夕食から塩辛い味付けにすれば、旦那さんは高収入になるのでしょうか？

でもそんなことしたら、高収入になる前に病気になりそうですね。。

みなさんも何となくお気づきかもしれませんが、この「高血圧であれば高収入である」という事実に関して、何らかの交絡因子の影響があります。

あなたはどんな因子を思い浮かべますか？

実は、「年齢」という交絡因子があることで、「高血圧であれば高収入である」という事実が生じるのです。

では、この「年齢」が本当に交絡因子なのか、交絡因子の3つの条件に当てはめてみましょう。

交絡因子の条件1： アウトカムに影響を与えているか？

交絡因子の１つ目の条件を確認しましょう。

１つ目の条件は「アウトカムに影響を与えている」でした。

この「高血圧であれば高収入である」の例でアウトカムとは何でしょうか？

「高収入である」ということですね。

では問題です。

あなたはどう思いますか？

やっぱり年齢は収入に影響を与えていますよね。

一般的には歳をとるにつれて様々な経験をし、スキルも持ち合わせているので、高収入になっていきます。

また、残念なことに日本ではまだ年功序列の文化が少なからず残っています。

この「年齢が高くなれば高収入になる」というのは言えると思います。

交絡因子の条件2： 要因との関連があるか？

交絡因子の２つ目の条件を確認しましょう。

２つ目の条件は「要因との関連がある」でした。

この「高血圧であれば高収入である」の例で要因とは何でしょうか？

「高血圧」ですね。

この例でいうところの要因とは「高血圧」ということです。

ではまたまた問題です。

ありそうですよね。

以下の表は年齢別の平均血圧を示しています。

表を見ていただきたくと分かりますが、年齢が上がるにつれて平均血圧も高いですね。

そのため、条件の二つ目である「要因との関連がある」についても、条件を満たしています。

交絡因子の条件3： 要因とアウトカムの中間因子ではないか？

最後に、交絡因子の３つ目の条件を確認しましょう。

３つ目の条件は「要因とアウトカムの中間因子でない」でした。

この条件が一番イメージしにくいと思います。

そのため、まずは「要因とアウトカムの中間因子である」場合に、どういうことが言えるかを解説します。

中間因子である場合には「高血圧の結果、年齢が高くなり、その結果高収入になる」ということです。

一般化すると「要因→因子→アウトカム」という一連の流れが成立する場合に、「要因とアウトカムの中間因子である」といえるのです。

この例では、年齢は中間因子ではないですよね。

高血圧になればなるほど年齢が高くなり、その結果として年収が上がる。

こんなことは考えられません。

なので、３つ目の条件も達成することになります。

図式化すると、このようになります。

交絡の例２：コーヒーをよく飲む人は心筋梗塞になりやすい？

ある調査によると、このような結果が出たとのことです。

コーヒーをよく飲む人は心筋梗塞になりやすい

これって、本当でしょうか？

もし真実であれば、１日に３杯はコーヒーを飲む私は心筋梗塞まっしぐらということになります。。

ですが、これには交絡が絡んでいます。

ということで、「コーヒーをよく飲む人は心筋梗塞になりやすい」に関して、交絡因子を考えます。

まず、要因とアウトカムを整理しましょう。

喫煙は交絡因子になるか？

「コーヒーをよく飲む人は心筋梗塞になりやすい」が間違っていると仮定します。

すると、違う要因（交絡因子）によって見かけ上、「コーヒーをよく飲む人は心筋梗塞になりやすい」という関係性が出てきただけ、という風に考えることができます。

すると、私たちが考えなければならないことは、以下の２つの条件に当てはまる交絡因子を見つけなければなりません。

この２つの条件を満たしそうなのは「喫煙」ではないでしょうか。

あなたもぼんやりと「喫煙かもなぁ」ぐらいに思っていたかもしれません。

図式化すると、このような関係があるかもしれないということです。

では、この喫煙が交絡因子の３条件に当てはまっているかどうかを考えてみましょう。

交絡因子の条件1： アウトカムに影響を与えるか？

まずは、１つ目の条件に当てはまるかどうかを検討してみます。

１つ目の条件とは、「アウトカムに影響を与えるかどうか」でした。

では、今回の「コーヒーをよく飲む人は心筋梗塞になりやすい」に関してのアウトカムはなんだったでしょうか。

そう、「心筋梗塞になりやすい」がアウトカムですね。

では、喫煙すると心筋梗塞になりやすいか？

と問われれば、それはYesです。

下にも図を貼り付けましたが、

タバコのパッケージにこのような警告がすでにされております。

そのため、１つ目の条件はクリアしております。

交絡因子の条件2： 要因と関連があるか？

次に、２つ目の条件に当てはまるかどうかを検討してみます。

２つ目の条件とは、「要因との関連があるかどうか」でした。

では、今回の「コーヒーをよく飲む人は心筋梗塞になりやすい」に関しての要因はなんだったでしょうか。

そう、「コーヒーをよく飲む」が要因ですね。

では、コーヒーをよく飲む人は、よく喫煙をするのか。

私自身、正確なデータを把握しておりませんが、これも言えると思います。

喫煙所ではよく缶コーヒーを持っている人を見かけますし、カフェで禁煙席はガラガラなのに喫煙席は満席、といった状況をよく目にするためです。

そのため、二つ目の条件は当てはまりますね。

交絡因子の条件3： 中間因子ではないか？

最後に、３つ目の条件に当てはまるかどうかを検討してみます。

３つ目の条件とは、「要因とアウトカムの中間因子ではない」でした。

中間因子という言葉が難しいですが、今回の例ではこういうことです。

「コーヒーをよく飲むことによって、必ずといっていいほどの人が喫煙をする、その結果心筋梗塞になりやすい」

という関係が当てはまるかどうか、ということです。

どうでしょうか？

当てはまると思いますか？

当てはまらないですよね。

つまりコーヒーをよく飲む結果として喫煙をするわけではないということです。

私もコーヒーはすごく飲みますが、喫煙は全くしません。

なので、コーヒーを飲むことによって喫煙をする、という関係性は成り立ちません。

よって、中間因子ではないため、３つ目の条件が当てはまっています。

最後に、もう一度喫煙が交絡因子であるかどうかの図を提示しておきます。

なんども眺めてみて、喫煙が交絡因子である３つの条件に合致しているか、考えてみてください。

交絡因子を排除してバイアスを回避する方法

交絡を排除するためには、デザイン段階で排除する他に統計解析で排除することも可能です。

一つの方法としては、多変量解析で交絡因子を説明変数に入れることで交絡バイアスを排除します。

多変量解析とは具体的に、共分散分析、ロジスティック回帰、Cox比例ハザードモデルなどです。

共分散分析は、アウトカムが連続変数の時の多変量解析。

ロジスティック回帰分析は、アウトカムがカテゴリカル変数の時の多変量解析。

Cox比例ハザードモデルは、アウトカムが生存時間データの場合の多変量解析です。

また、層別解析も交絡バイアスを排除するための解析手法です。

じゃあ解析段階で交絡因子の影響を排除できるからいいじゃないか！

と思うかもしれませんが、あくまで解析段階での排除は、最終手段です。

データの数によっては、交絡因子の影響を排除しきれない場合があります。

そのため、基本的にはバイアスはデザイン段階で排除することが望ましいのです。

どういった方法かといえば、ランダム化ですよね。

ランダム化を用いることで既知の因子であろうが未知の因子であろうが、交絡因子を平均的に群間で同じになることが期待できるのです。

交絡因子に関するまとめ

交絡バイアスを引き起こす要因を交絡要因と呼びます。

その因子が交絡要因であるかどうかについては、３条件を満たすかどうかで判断します。

そして交絡因子の排除のためには、解析的には共分散分析などの多変量解析を用いる、ということがアイデアとして挙げられます。

しかし、あくまで解析段階での交絡因子の排除は、最終手段です。

理想はランダム化をすることによって既知の因子であろうが未知の因子であろうが、交絡因子を排除することが重要です！

医薬研究において、”比較する”というのは、非常に重要な観点です。

比較することによって初めて、目的とする治療の効果などに結論をつけることができます。

そして、”この比較結果は本当に意味のあるものである”というのを担保してくれるのが、ランダム化です。

そして、ランダム化を行なったランダム化比較試験（Randomized Controlled Trial：RCT）は、得られる結果のエビデンスがとても高いことで知られています。

この記事では、ランダム化比較試験（Randomized Controlled Trial：RCT）に関してその目的と、問題点をわかりやすく整理します！

ランダム化比較試験（無作為化比較試験、RCT）とは？例を用いて解説

まずは、ランダム化比較試験（無作為化比較試験、RCT）という試験はどういうものかを整理しましょう。

ランダム化比較試験（無作為化比較試験、RCT）とは、比較したい群（例えば、新薬群とプラセボ群）に入るサンプルが、ランダムに決まっている試験のことを指します。

ランダム化比較試験（無作為化比較試験、RCT）の例

例えば、がんに対する新薬の効果を確かめる臨床試験に、がん患者であるAさんが参加したとします。

がん患者であるAさんは病気を治したいので、新薬群に入りたいと思っています。

しかしAさんの希望は無視して、Aさんが新薬群になるのか、それとも比較するプラセボ群に入るのかを、ランダムに決めてしまうということです。

同様にして、Bさんが入ってきたときも、新薬群になるのか、それともプラセボ群になるのかを、ランダムに決めます。

このように、試験に参加した患者さんがどちらの治療を受けるかをランダムに決めて比較する試験を、ランダム化比較試験（無作為化比較試験）と呼びます。

ランダム化比較試験の目的やメリットは？

では、なぜランダム化をする必要があるのでしょうか。

その目的を確認しましょう。

なにかを明らかにしたいとき、基本的には比較をする必要があります。

このとき、明らかにしたいこと以外の因子、たとえば性別や年齢などの背景因子を、群間で揃えるということが必要になります。

なぜなら、背景因子が揃っていないことには、得られた結果が治療の効果によるものなのか、それとも背景因子の偏りによって生じたものなのかが、区別できなくなってしまうからです。

いわゆる、交絡バイアスがもたらした結果なのか、ということの区別が付かなくなってしまうのです。

では、群間でそれらの背景因子を揃えるために、アイデアとしてはなにができるでしょうか？

ランダム化以外に群間の背景因子を揃えるアイデア：マッチングするという考え方

背景因子を揃えるため1つの策としてはマッチングです。

最近では、傾向スコアマッチング（プロペンシティスコアマッチング）なども有名ですよね。

たとえば、群間で性別を揃えるとします。

男性2人が揃ったときに、どちらか一方を新薬群、一方ではプラセボ群に割り当てます。

これを他の男性2人に対しても新薬群とプラセボ群に、女性2人に対しても新薬群とプラセボ群というように順次割り振っていけば、必ず群間で性別は揃うことになります。

ただし，マッチングをするときに1つだけ厄介なことがあります。

それは“マッチングしようとしている背景情報（この例では性別）のみしか揃わない”ということです。

つまり，性別は揃うが，年齢や体重や血圧などは揃わない可能性があります。

この場合，どうしたらよいでしょうか？

すべての因子をマッチングさせればいいでしょうか？

しかしすべてをマッチングさせようとすると、膨大な期間や費用がかかることになり、現実的ではありません。

そう、マッチングには限界があるのです。

ランダム化が背景因子を揃える唯一の方法

マッチングでは、膨大な背景因子に対して対応できない点が問題点でした。

そのため、群間で背景情報を揃える唯一の方法としてランダム化が重要になるのです。

ランダム化の恩恵は，さまざまな背景情報が“平均的に”等しくなるということ。

一つひとつの因子では群間に有利/不利が出てくる可能性はあります。

しかし、既知なのか未知なのかにかかわらず、すべての因子トータルで考えた場合に、群間の有利/不利が平均的に揃うということです。

「既知なのか未知なのかにかかわらず」という点が、ランダム化の非常に重要な部分になります。

多変量解析や傾向スコアを使った解析などで、データを取得している背景因子を考慮することはできるのですが、未知の交絡因子（データがとられていない交絡因子）がある場合には、どうしても解析的に考慮することが不可能です。

そのため、未知の交絡因子（データが取られていない交絡因子）についてもバランスを考慮できることは、ランダム化にしかできないことになります。

ランダム化比較試験の問題点やデメリットは？

かなりメリットが大きく感じられるランダム化。

では、ランダム化の問題点はあるのでしょうか？

完全なランダム化（完全無作為化）の場合の問題点やデメリット

完全なランダム化の場合には、いくつか問題点が挙げられます。

1. 群間で症例数が揃わない可能性がある
2. 平均的には群間で有利/不利はないが、結果に対して重要な影響を与える背景因子が揃わない場合がある

完全にランダムにすると、当然ながら群間で症例数が揃わないこともあります。

各群で100例ずつ入れたい試験だったのに、80例と120例になってしまうことも。

また、完全なランダム化では背景因子が平均的に群間で揃いますが、もし結果に対して重要な影響を与える背景因子があった場合、その因子が群間で偏る場合があります。

その時には、交絡バイアスが生じてしまいますね。

なので、これらの問題点をどうにか解消する必要があります。

ランダム化の問題を解決する：動的割付

まずは、群間で症例数が揃わないことに対する問題の解決策です。

この問題に対しては”動的割付”という方法がとられることが多いです。

完全なランダム化の場合、Aさんが参加するときも、続いてBさんが参加するときも、新薬群かプラセボ群かに割付られる確率は1/2です。

しかし動的割付を採用すると、最初の参加者であるAさんは、新薬群かプラセボ群かに完全なランダム化で割付られます。

ここまでは完全ランダム化と同じです

動的割付では、Bさんが入る時に、完全なランダム化じゃなくするのです。

Aさんがもし新薬群に割付られているのであれば、Bさんはプラセボに入る確率を70%にして新薬群に入る確率を30%にします。

（70%や30%は例です。50%ではない、ということが重要です。）

で、Bさんがプラセボ群に入ったとしたら、新薬群はAさん1例、プラセボ群はCさん1例で揃っています。

揃っている場合、次のCさんはどちらの群になるかは完全なランダム化で決まります。

つまり、それまでに入っている各群の症例数が揃っているかどうかで、次に入る症例のランダム確率を変えてしまう、というのが動的割付です。

ランダム確率が動くため、動的、という言葉が使われています。

この動的割付は群間の症例数を揃えるのにすごく良い方法なのですが、最近ではあまり行われなくなってきました。

というのも、割付確率を70%にするということを「ランダムと言っていいのか？」という疑問があるためです。

そのため、動的割付を採用する場合には、動的割付じゃないとダメな理由をプロトコルに記載しておく必要があります。

ランダム化の問題を解決する：層別割付

完全なランダム化では背景因子が平均的に群間で揃いますが、もし結果に対して重要な影響を与える背景因子があった場合、その因子が群間で偏る場合があります。

この問題を解決するのが、層別割付（層別ランダム化）という方法です。

例えば、結果に重要な影響を与える因子が性別だったとします。

その時、男性という層と、女性という層ごとにランダム化をするのが、層別ランダム化です。

この方法を採用することによって、新薬群とプラセボ群で、男女の割合が同じになることが期待できます。

用語の整理として、層別ランダム化をする際に考慮したい背景因子のことを、層別因子と呼ぶことがあります。

ランダム化比較試験によって防ぐことができるバイアスは？

このランダム化によって防ぐことができるバイアスは、交絡バイアスです。

交絡バイアスを防ぐことができるということは、群間での比較結果が信用できるということになります。

交絡因子の調整は、共分散分析で行うことができますが、あくまでバイアスは事前に防ぐものです。

そのため、ランダム化をできる状況にあるのであれば、ランダム化をした方が結果の信用性は明らかに高くなります。

ランダム化をしていれば、被験者背景の検定は不要

このランダム化を理解できると、被験者背景の検定は不要であることがわかります。

この図の通りですね。

一つ一つの背景情報を見れば、差が出てくる背景因子も出てきます。

しかし、ランダム化の恩恵は”群全体で似通った集団を作ることができる”ということなので、一つ一つの背景情報に着目する必要はないのです。

それに、統計学検定では「同じ」ということを示すことはできません。

有意差がなかった時に「群間で違いがない」としている発表をみたことがありますが、有意差がない＝同じ、ということは言えないので注意してください。

逆にいえば、ランダム化を実施していない時には、積極的に被験者背景がどんな状況になっているのかを確認する必要があります。

繰り返しになりますが、ランダム化をしていなければ集団として似ているかどうかを保証できないため、得られた結果が治療効果の差なのか、それとも被験者背景の違いによるものなのかを区別できなくなってしまうためです。

ランダム化比較試験（無作為化比較試験）まとめ

ランダム化とは、参加者が新薬群かプラセボ群かどちらの治療を受けるのかを、ランダムに決めてしまう方法です。

これによって交絡バイアスを防ぐことができ、比較結果の信用性が高まります。

そして完全なランダム化ではいくつか問題点が出てきますので、その場合には動的割付や層別ランダム化などの方法を検討する必要があります。

新薬や興味ある治療法の効果を証明する際の基本は比較です。

通常は、比較された結果のみが、信ぴょう性のある結果になります。

比較した結果、プラセボ（もしくは既存治療）よりも有効性が高く、安全性も担保されているということが分かって初めて、新薬がいい薬であることが分かります。

ただし、この「比較」にも注意しなければならない点があります。

それを理解していきましょう！

今回の記事では、「比較可能性」という用語の意味を理解するとともに、統計的な結果が信頼になる結果であるための条件を考えます。

また、比較可能性を担保するための方法も理解できます。

比較可能性とはどんな意味？

比較可能性に関して、身近な例を交えて考えていきましょう。

例えば、牛丼を食べたいとします。

牛丼屋さんには、吉野家、松屋、すき家など、様々な牛丼屋さんがあります。

もしあなたが吉野家の定員だったら、自分のところの牛丼をどうアピールする必要があるでしょうか？

と、吉野家の牛丼の特徴だけを述べるでしょうか？

これでもとても美味しそうなことは伝わります。

でも、それだけでは吉野家に行く理由にはなりませんよね。

だって、すき家も松屋も同じように、国産のお肉にこだわって、つゆにもこだわっている牛丼を提供しているとしたら、すき家や松屋に行ってもいいじゃないですか。

じゃあどうするか。

比較して「違い」をアピールしたほうがいいと思いませんか？

といったほうが、吉野家がお得であるということの信憑性が増しませんか？

つまり、誰かと比較した結果として自分たちの方が優れている、ということをアピールする方が、周りからの信頼を得るための方法ですよね。

薬の効果のアピールの仕方も比較が必要

牛丼の例と同じように、薬の効果の示し方も比較した結果です。

有効性に関しては、プラセボや既存の標準治療に対してどれだけ効果があったのか。

その効果はどれほどの臨床的な意義があるのか。

そして、統計学的に有意な違いがみられたのか。

そのような、「プラセボや既存の標準治療との違い」を示すことで、薬の効果がどれほどなのかを示すのです。

臨床試験では、どんなことを比較している？

では、臨床試験で比較しているものはなんでしょうか？

それは、有効性と安全性です。

疾患を治すために薬を開発するわけですから、有効性を証明する必要があることは当然です。

ですが重要なことは、同時に安全性もある程度示さなければなりません。

例えば、糖尿病を治せる薬だったとしても、がんを引き起こすような薬であれば、本当に使いたいと思えるような薬ではありません。

そのため、製薬会社と当局は常に

「リスクベネフィットバランス」

を念頭に入れて開発します。

どれだけ高い有効性の効果があっても、リスクが大きければ薬としての価値は下がってしまいます。

比較可能性（内的妥当性）という言葉

では一つ質問です。

あなたはどう答えますか？

比較して、その結果が良いものであれば、何となくその結果には信憑性がありそうですよね。

でも、答えはNoです。

なぜでしょうか。

ここで新たに頭に入れていただきたい用語があります。

それは、「比較可能性」という用語です。

比較可能性は、次のような言葉で言い換えられます。

ちゃんと牛丼屋さんで比較しているか？

例えば、先ほどの牛丼の例であれば、吉野家と松屋を比べたから、その結果に信憑性があったわけです。

吉野家と松屋って、同じ牛丼屋さんですよね。

ですが、吉野家とマクドナルドを比べたらどうでしょうか？

 国産のお肉にこだわって、つゆにもこだわって、これだけ美味しい牛丼がXX円だよ！マクドナルドのハンバーガーはオーストラリア産のお肉を使ってるよ！

こんなこと言われても、「・・・・だから？」って感じじゃないですか。

これは極端な例ですけど、同様の比較をもしかしたらあなたもやっている可能性があります。

臨床試験でも、比較した集団が違えば信用できる結果ではない

今度は、臨床試験での例を考えましょう。

例えば抗がん剤の試験があった時に、新薬の方が有効性が高かったとします。

ですが、蓋を開けてみれば、新薬群ではステージIIの患者さんが8割だが、既存治療の群ではステージIIIの患者が8割を占めていたとしたら、新薬の方が有効性が高くなるのは目に見えています。

つまり比較する集団が違った場合、以下のような疑問が残ってしまうのです。

これが、私が先ほどNoと言った理由です。

そのため、試験開始時の被験者背景が群間でそろっていることが、比較可能性を担保することに重要なこととなります。

専門用語で言うと、「交絡バイアス」をなくす必要があるということ。

比較可能性（内的妥当性）は研究内部のデータで観測できていない部分を吟味すること

臨床研究（臨床試験）では、一方の治療データ（例えば新薬群のデータ）が得られた集団から、もう一方の治療データ（例えばプラセボ群のデータ）を得ることはできません。

しかし、研究内部のデータで観測できていない部分を吟味することが「内的妥当性」の考慮にあたります。

比較する上で、比較群間の集団が似たようになっているのかをイメージ図にすると、下記のようなことを吟味することになります。

比較可能性を担保する方法

比較可能性を担保するには、比較する相手同士がちゃんと同じ集団であることが重要でした。

では、どうすれば比較可能性を担保できるでしょうか？

その答えは、ランダム割付（ランダム化）です。

ランダム割付とは、新薬群にするのかプラセボ群にするのかを、ランダムに決めるということです。

ランダム化をすることによって、集団として被験者背景が似た集団を作ることができます。

一般化可能性の記事で出てきたランダム抽出とはまた別の「ランダム」ですので、間違いのないように理解してくださね。

比較可能性に関してまとめ

臨床試験成績は、まず比較された結果なのかを確認する必要がある。

また、比較する上では被験者背景が揃っているかどうかを確認する必要がある。

比較可能性を担保するには、ランダム化が重要になる。

正規分布は、統計を学ぶ上で絶対に把握しなければならない分布です。

正規分布とは、平均値と標準偏差が決まれば、1つに決まる分布。

このページでは、エクセルを使って正規分布のグラフを描いてみます。

実際に、乱数を使った正規分布の作り方は3ステップです！

このページを見れば、あなたも乱数を用いて、自由自在にエクセルで正規分布を作ることができるようになります！

正規分布（ガウス分布）とは？

正規分布はガウス分布とも呼ばれ、以下の式で与えられる分布です。

式は覚えなくて良いですよ！

この正規分布の式で注目して欲しいのが、μ（ミューと読みます）とσ（シグマと読みます）の２つの記号です。

これはそれぞれ、μ＝平均、σ＝標準偏差、を表しています。

で、なぜこの２つの記号に注目したか。

それは、「μ＝平均、σ＝標準偏差の２つさえ決まれば、正規分布の形が決まる」という性質を持つからです。

これは重要なので、絶対覚えてくださいね！

重要なので、もう一度書いておきます。

この正規分布は、統計の中でかなり重要な分布です。

というのも、95%信頼区間を正確に理解するためにも、正規分布の知識が必須だからです。

統計検定2級の問題も、正規分布の性質を知らなければ解くことができない問題が毎年出ていますね！

正規分布（ガウス分布）をエクセルでグラフを描く！

このページでは、このようなグラフを描くことをゴールにします。

たったの３ステップで出来てしまいます！

正規分布をエクセルで描く方法ステップ１：乱数を発生させる

まずは最初のステップです。

最初は乱数を使って、正規分布のデータを発生させます。

今回は、μ＝平均＝０、σ＝標準偏差＝１の正規分布を作成します。

以下の関数を用いて、乱数を発生させます。

RAND()の部分が、乱数を発生させている部分になります。

で、平均が０、標準偏差が１を入力しています。

「μ＝平均、σ＝標準偏差の２つさえ決まれば、正規分布の形が決まる」ため、エクセルでも平均と標準偏差の2つを指定する必要がありますね。

上記の関数で1つのデータが発生します。

A1に=NORM.INV(RAND(),0,1)と入っていますね。

それを、今回は20個のデータを発生させます。

そのため、A１の関数をコピペして20個データを発生させましょう。

RAND()はセルによって常に値が変わります。

そのため、何も考えずにコピペすることで異なる20個のデータが作成できます。

これで、20個の乱数を用いたデータを作成できました。

ですが、ちょっとこれでは使いづらいです。

というのも、RAND()は、何か操作するたびに値が変わってしまうから。

例えば、他のセルに値を入れてエンターを押してみましょう。

そうすると、RAND()が入っている部分のデータが一斉に変わります。

すると、データの再現性が取れないので、少々使いづらいですね。

そのため、A列をコピーして別の列（ここではC列）に「値のペースト」をします。

そうすることで、何か操作するたびに値が変わるということがなくなります。

で、データの完成形がこれです。

正規分布をエクセルで描く方法ステップ２：乱数に応じた、正規分布の確率を算出する

次のステップです。

ステップ１で作成したデータに応じて、正規分布の確率を算出してあげます。

隣の列に、このような関数を入れます。

上記の関数で、C１と入力している部分は、「値のペーストをしたセル」を入れてくださいね。

で、最後の関数形式は、FALSEを入れます。

関数形式がTRUEだと、累積確率を出してしまうからです。

累積確率に関しては、また別のところで解説しますね。

とりあえずこのページでは、「FALSEにする」ということだけ覚えてください。

この関数を、また20個ほどコピペします。

すると、以下のようにD列にも20個のデータが作成されました。

正規分布をエクセルで描く方法ステップ３：グラフを描く

これでデータの準備はできました。

次は、今まで作成したデータを元にしてグラフを描くだけです。

ですが、グラフ化の前に、もう一つだけ作業を。

それは、X軸となるデータを小さい順に並べておく、ということです。

今回のX軸となるデータは、C列です。

なので、C列とD列の各２０個のデータを選択肢、C列をキーにして小さい順に並べます。

これでやっと、すべての準備が完了です。

「挿入」タブから、散布図（平滑線とマーカー）を選びます。

これは、隣の散布図（平滑線）を選んでも大丈夫です。

マーカーとは、データの点のことを示しているため、点があるかないかだけの違いなので。

お好みでどうぞ。

そうすると、冒頭のグラフができました。

全然難しくないですね！

ちなみに、これだとガタガタしたグラフです。

なんとなく、滑らかなグラフを描いてみたい、という思いもありますよね？

であれば、データを増やせばOKです。

この例では、20個のデータでグラフを書きました。

しかし、これを200個のデータで作成すると、以下のような、滑らかなグラフになります。

かなり滑らかですよね！！

正規分布をエクセルで描く方法まとめ

このページで、乱数を使って正規分布のグラフを描いてみることを実践しました。

正規分布は、統計を学ぶ上で、絶対に欠かすことのできない分布です。

ぜひ、一度自分でグラフを作ってみて、理解を深めることをお勧めしますよ！

たったの３ステップで簡単にできますので！

＞＞正規分布に必要な知識：歪度と尖度とは？

＞＞正規性の検定は必要なのか？

この記事では、統計学での自由度に関して例題を使って求め方をわかりやすく解説します。

統計学において、何となくわかるようでわかりにくい自由度。

• 自由度とはどうやって求めればいいのか。。
• そもそも、自由度の意味って？
• カイ二乗検定での自由度は？
• T検定での自由度は？

そう思っているのは、あなただけではありません。

ちなみに私は、この自由度の概念がわかるまで3年ぐらいかかりました。。。

というのも、本を読んでも自由度を全然イメージができなかったのです。。

この記事では、カイ二乗検定とT検定の自由度のでの求め方とその意味を、例題を使って解説します。

自由度とは？求め方や意味をわかりやすく

まずは自由度の定義を理解しておきましょう。

この定義でイメージ出来て、自由度を完璧に理解出来たら、もう先を読まなくてもいいです！笑

でも、この定義をみても自由度をイメージ難しくないですか？

私には、さっぱり何のことやらって感じでした。。

そのため、カイ二乗検定とT検定を例にして自由度を解説していきますね。

自由度をカイ二乗検定の例で理解する

言葉や定義で分からないときは、例を考えるのが一番早いです。

ということで、カイ二乗検定の例。

突然ですが問題です。

あなたはわかりますか？？

おそらく定義がわからなければ考えてもわからないかと思います。。

では正解。

定義としては、(2-1)×(2-1)=1ですね。

2×2分割表なので上記の式ですが、例えば3×2分割表の場合だと、自由度は(3-1)×(2-1)=2になります。

そのため、一般化すると、m×n分割表の自由度は(m-1)×(n-1)となります。

一応、定義がわかったところで、なぜそのような式になるのかを考えていきます。

カイ二乗検定での自由度の求め方を例題で理解する

カイ二乗検定のページで出てきたこの表。

この表で自由度を考えてみます。

自由度とは、「ある代表値や合計値があるときに、自由に値を取れる数」でした。

つまり合計値だけがある場合を考えてみます。

こんな感じ。

4つのセルの数字がない分割表ですね。

この時、4つのセルのうち、どこでもいいので自由に1つ数値を入れてみます。

例として、薬剤群の治った人のセルに15を入れてみます。

すると、こうなりますね。

すると、残りのセルは3つ。

では次に、他の3つのセルのうち、どこでもいいので自由に1つ数値を入れてみます。

・・・これ以上自由に数字を入れることってできますか？

だって、薬剤群の治った人は15人です。

薬剤群は全部で20人です。

ということは、薬剤群で治らなかった人は、自動的に5人になりませんか？

他のセルも同様です。

治った人の合計は18人と決まっているので、コントロール群で治った人は、自動的に3人になります。

2×2分割表では、4つのセルのうち1つのセルの値が決まれば、残りの3つが自動的に決まってしまいます。

つまり、自由に値を決められるのは1つだけということです。

これが自由度の概念です。

自由度をT検定の例で理解する

T検定の自由度は「データの数-群の数」です。

これは結構有名ですね。

T検定の自由度は、T分布表と見比べる時に重要になるので、是非とも覚えておきたい概念です。

では、なぜこのような自由度の定義「データの数-群の数」なのか。

考えてみましょう。

もう一度、自由度の定義を再掲しておきますね。

T検定は平均値を比較する検定手法です。

ということは、自由度を考える際の代表値は、平均値です。

平均値を出すとき、自由にとれるデータの数は？

T検定での自由度の求め方を例題で理解する

例えば、以下の10個のデータがあったとき。

平均値は4.7です。

では、4.7という平均値が固定されていた場合、何個のデータを自由に決めることができるでしょうか？

自由に決めることができるのは、9個ですよね。

9個のデータが決まったら、残り一つは自動的に決まりませんか？

「j」にある「4」の数字がなかったとしても、平均値が4.7とわかっていたら、jは自動的に4しか入ることができません。

一般化すると、n個のデータがあった時、平均値が与えられた元で自由にデータを決めることができる数はn-1個です。

これが、T検定の自由度が「データの数-群の数」である理由。

2群のT検定の場合、もちろん平均値は2つあることになりますね。

各群１つずつ平均値があって、それを比較するので。

なので、全データから2を引いたものが自由度になります。

自由度とは？まとめ

• 自由度とは、ある代表値や合計値があるときに、自由に値を取れる数。
• m×n分割表の自由度は(m-1)×(n-1)となる。
• T検定の自由度は、データの数-群の数となる。

自由度に関しては、こちらの動画でも解説しておりますので、併せてご確認くださいませ^^

この記事では「二重盲検法が必要な理由を例でわかりやすく！盲検化でなぜバイアスを防ぐことができるの？」という内容でお伝えします。

臨床試験では偏り（バイアス）を避けることが重要です。

そして盲検化が、バイアスを避けるための方法としてとても重要。

盲検化をしているかどうかで、その臨床試験の質が全く異なります。

そして盲検化の方法として有名なのが二重盲検法。

臨床試験で重要な盲検化、特に二重盲検法がどのような方法なのかを、このページでは見ていきます！

二重盲検法が必要な理由を例でわかりやすく！なぜ盲検化が推奨される？

盲検化とは、どの被験者が、どのような薬剤を投与されているか、わからないようにするということ。

盲検化には3種類の方法があります。

それは、非盲検、単盲検、二重盲検。

その中でも臨床試験で一番推奨されるのが二重盲検法です。

倫理的な理由がない限り、臨床試験は二重盲検で行うことが理想。

二重盲検とはこのような方法です。

この二重盲検法を採用することで、意識的・無意識的に限らず、多くの偏り（バイアス）を排除することが可能です。

二重盲検法がなぜ、偏り（バイアス）を回避するのに重要な方法なのでしょうか？

二重盲検法のわかりやすい例：被験者が知らないことで避けられる偏り

二重盲検法とは、被験者も医師も、誰がどの治療を受けているかを知らないようにすることでした。

ここでは、被験者が知らないことでなぜ偏りが避けられるのかということの一例を挙げてみます。

例えば二重盲検法を採用せずに、自分がプラセボ群であると知った場合に、あなたはこの試験に参加することで自分の病気が治ると思うでしょうか？

・・・絶対に思わないですね。

つまり、自分がプラセボだと知った時には、もしかしたら薬局で別の薬を購入して服用するかもしれません。

その場合には、プラセボの効果ではなく、薬局で買った薬の効果がデータに反映されることになります。

逆に自分が新薬であることが分かった場合、あなたは自分の病気が治るかもしれないという希望から、自分の生活を見直すかもしれません。

健康に良いとされるサプリメントを飲んだり、生活習慣を早寝早起きにしたり、運動する習慣を付けたりといったことをするかもしれません。

その場合には、新薬の効果だけではなく、生活習慣を変えることでの効果が上乗せされたデータになってしまいます。

これらのデータを群間比較するといっても、純粋な薬の効果を反映しているとは言えません。

上記のように、自分がどっちの治療を受けているのかを知ってしまうことによって発生するバイアス（偏り）を、二重盲検法を適用して被験者が知らないようにすることで避けることが出来ます。

二重盲検法のわかりやすい例：医師が知らないことで避けられる偏り

今度は、二重盲検法により医師が試験治療を知らないことでなぜ偏りが避けられるのかということの一例を挙げてみます。

例えば、試験中に被験者さんに頭痛が生じたとします。

その時、二重盲検法を適用せずに、頭痛を判定する医師がプラセボだと知っていたら、当然、試験治療との関連はないとして処理すると思います。

しかし、新薬群であると知っていたら、「もしかしたら関連があるんじゃないか？」という目で見てしまい、関連を否定できないとする結論にするかもしれません。

このように二重盲検法を適用しない場合、患者さんがどちらの群なのか医師が知ることで実際の安全性とは異なるデータが取得されるようになってしまいます。

このような偏りを、医師が知らないことで避けることが出来ます。

二重盲検法のわかりやすい例：治験依頼者が知らないことで避けられるバイアス（偏り）

最後に、二重盲検を用いて治験依頼者が試験治療を知らないことでなぜ偏りが避けられるのかということの一例を挙げてみます。

試験治療を知っているということは、試験途中に確認するデータに関して、どのデータが新薬群でありどのデータがプラセボ群であるかがわかっている、という状況です。

そうなると、新薬群に不利なデータをあえて解析に使用しなかったり、ということを出来る可能性があります。

そうなると、試験の結果の信用性が全くなくなってしまいます。

このような恣意的なデータの取り扱いをしたのが、ディオバン事件でしたね。

データの改ざんは、刑事事件になる程重大なのです。

二重盲検法が適用できない時に初めて検討する盲検化の方法：単盲検と非盲検

二重盲検法で実施することが一番推奨されていますが、倫理的・現実的に二重盲検法が実施不可能な場合、臨床試験を単盲検か非盲検で実施します。

例えば、新しい外科手術の効果を知りたいとなった場合、偽手術群（シャム手術群）を置くことがあります。

その場合、手術をした医師は新しい外科手術をしたか、シャム手術をしたのかは必ずわかってしまうことになります。

現実的に二重盲検は不可能ですよね。

そういった場合には、「評価者は盲検化する」という工夫もできます。

術後のデータを取得する際には、どっちの手術をしたかわからない人が被験者の評価をする、という方法です。

ですが、完全なる二重盲検ではないですね。

ただ、試験の質（エビデンスレベル）を担保するために、上記のような工夫をすることも考えられます。

二重盲検ができない状況であっても、偏りができるだけ排除できるような状況にするのが重要です。

二重盲検法に関するまとめ

試験を二重盲検法を適用して行うことで意識的・無意識的に限らず、多くの偏りを排除することが可能になる。

倫理的に二重盲検が実施不可能な場合、臨床試験を単盲検か非盲検で実施する必要がある。

しかしそのような状況でも、偏りができるだけ排除できるような状況にするのが重要。

平成30年4月1日臨床研究法も施行され、ますます注目を浴びる臨床研究。

しかし、臨床研究の目的やその目標をちゃんと把握している人は少ないのではないでしょうか。

この記事では、臨床研究の概要と、その目的や目標をわかりやすく解説します。

わかっている方も多いかもしれませんが、基礎研究との違いも簡単に説明しますね。

臨床研究とは？わかりやすく言うとその意味は？

臨床研究とは、一言でいうとこんなこと。

ちなみに、よく間違えやすい用語に臨床試験（治験）というのもありますが、こちらはちょっと違います。

臨床研究の中に、治験が含まれているイメージです。

治験とは？ということに関しては、また別記事で詳細に記載しています。

臨床研究と基礎研究との違いは？わかりやすく

臨床研究を、基礎研究と混同している方もいらっしゃるみたいです。

基礎研究は主に、化合物そのものに関する研究や、化合物をヒト以外の動物に投与した時の研究のことを指します。

そのため、臨床研究は基礎研究とは全く別の研究になります。

臨床は英語でBed sideともいうので、臨床研究＝ヒトに関する研究と認識してもらえば良いです。

臨床研究における3つの目標とは？

臨床研究をするからには、何かしらの結論を得ることが目的になります。

その目的を達成するために、常に頭に入れておくべき3つの目標があります。

• 精度（Clarity）を確保する事
• 比較可能性（Comparability）を保証する事
• 一般化可能性（Generalizability）を検討する事

臨床研究の目標：精度（Clarity）を確保すること

臨床研究の目標の一つは、精度（Clarity）を確保すること。

精度（Clarity）を確保するためには、サンプルサイズを増やすことが最も有効な方法です。

サンプルサイズが増えれば統計的な精度が高まり、よりはっきりとした結果が得られることになります。

しかしながら、サンプルサイズを増やすことは、難しい場合が多いです。

というのも臨床研究はヒトを対象とする研究であることから、倫理的な観点からも症例数は可能な限り少ないほうが良いのです。

また、症例数を増やせば増やすほど費用がかさみ、必要以上の症例数を治験に入れることは企業にとっても好ましくないのです。

そのため、ちゃんとサンプルサイズを事前に計算し、必要十分な症例だけを臨床研究に参加してもらうことが望ましいです。

精度を高めるためのさらなる工夫。

例えば血液検査をする際に、施設ごとに測定をするのではなく一か所で測定をする（中央測定）ことが望ましいです。

検査をするための機器が異なると、データに差異がみられる可能性があるためです。

血液検査だけでなくとも、可能であれば、様々なことを一か所で実施することが望ましいです。

例えばがん領域であれば、がんが増悪したか否かを各施設の医師が判定するのではなく、中央で判定することがデータのバラつきを小さくする工夫になります。

臨床研究の目標：比較可能性（Comparability）を保証すること

臨床研究では、比較可能性（Comparability）を保証することも重要です。

臨床研究に限らず、研究では比較することが重要になります。

その際に、その比較結果が本当に妥当なのか？という比較可能性を担保することはとても重要になります。

比較可能性が担保できる、というためには群間で背景情報が似通っていることが重要です。

背景情報を似通った集団を作るために、ランダム化がとても有効な戦略です。

臨床研究の目標：一般化可能性（Generalizability）を検討すること

臨床研究に参加する被験者さんは母集団の一部である標本です。

そのため、その研究に参加する患者さんが「本当に母集団を推定するために適切な集団なのか？」ということを考える必要があります。

そのため、サンプルから母集団の結果をちゃんと推定できるか？

つまり、臨床試験に参加していない患者さんへその結果を一般化できるか？が重要になります。

これを一般化可能性と呼びます。

臨床研究の目標に関してICH E9での記載

ICH E9というものをご存知でしょうか？

ICH E9とは「臨床試験のための統計的原則」を記載した文書になります。

医薬研究の統計解析担当者は絶対に理解しておかなければならない文書です。

ただ、専門用語などが豊富にあり、分かりづらい表現がたくさんあったりと、取っつきにくい文書であることは確かです。

このサイトでは、このE9の記載を分かりやすく噛み砕いている部分が多くあります。

脱線してしまいましたが、そのような「臨床試験のための統計的原則」にも、同様のことが記載されています。

少し表現が違いますが、以下のように書かれています。

本ガイドラインに述べられている原則の多くは、偏りを最小にし、精度を最大にすることを目的としている。

本ガイドラインでは、「偏り（バイアス）」という用語を、「臨床試験の計画、実施、解析及び結果の解釈と関連した因子の影響により、試験治療の効果の推定値と真の値に系統的な差が生じること」という意味で用いる。

偏りを低く抑えるためには、偏りの潜在的な原因を可能な限り明らかにすることが重要である。

偏りの存在により、臨床試験から妥当性のある結論を導くことが困難になるおそれがある。

精度は同じなので良いですね。

一般化可能性と比較可能性が偏り（バイアス）という用語で言い換えられています。

この偏り（バイアス）には3種類あると言われており、臨床研究をする上で絶対に考慮しなければならない概念です。

臨床研究とは？まとめ

統計はサンプルから母集団を推定することにその価値がある。

そして母集団を正しく推定するためには、「精度（Clarity）を確保する事」「比較可能性（Comparability）を保証する事」「一般化可能性（Generalizability）を検討する事」が重要になる。

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この記事では、医療統計で考慮しなければならないバイアスの基礎知識とともに、特に気にしなければならない3種類のバイアスを詳しくわかりやすく解説します。

 

医薬・医療研究を実施する上で、統計的に必ず気にしなければならないこと。

• バイアス（偏り）を避けること
• 精度を確保すること

 

この2つを意識しないと、最悪の場合には、間違った結果を導いてしまうことになります。

そんな最悪の状況を避けるため、このページでは、まず「バイアスとは？」「精度とは？」ということを理解します。

その上で、なぜバイアスが厄介なのか、そして気にすべき3種類のバイアスについて考えていきます。

 

バイアス（偏り）と精度とは？医療統計で重要な基礎知識

①バイアス（偏り）を避けること、②精度を確保すること。

この２つは医薬・医療研究を実施する上で統計的に考えるべき重要なことです。

 

ダーツの例を見ながら、この２つの違いを明らかにしましょう。

 

 

この中で、一番良い状況はどれでしょうか？

3本がどの位置にいると、私たちにとってとても良い状況なのでしょうか？

 

そう、私たちが目指すべきは、真ん中の図です。

ダーツの的の真ん中に矢が3本とも刺さっている状況です。

このとき、バイアス（偏り）は小さく、精度は高いといえます。

なぜこの状況がバイアス（偏り）が小さく精度は高いかという説明はあとでしますので、今は「ふーん」ぐらいに思っておいてください。

 

では左の図。

これは3本とも同じような場所に刺さっていますが、右下に集まってしまっています。

このときバイアス（偏り）は大きいが、精度は高いということができます。

 

最後に右の図ですが、3本がばらばらな場所に刺さっており、その3本が右側に集まってしまっています。

このときバイアス（偏り）は大きいし、精度も低いといえます。

 

このダーツの例をそのまま統計の話に置き換えると、真ん中が得たい値（真の値）です。

そして、ダーツの矢が実際に得られた値です。

つまり、3本の矢の集まり具合が精度を表しており、矢がどれだけ真ん中から離れているかということがバイアス（偏り）を示しています。

これを観てわかる通り、私たちは医薬・医療研究の計画段階で、どれだけデータを真ん中に集中して集められるかということを意識する必要があります。

 

 

バイアスとはわかりやすく言うと？

ICH E9では、偏り（バイアス）を以下のように定義しています。

https://www.pmda.go.jp/files/000156112.pdf

臨床試験の計画、実施、解析及び結果の解釈と関連した因子の影響により、試験治療の効果の推定値と真の値に系統的な差が生じること

 

なかなか難しい説明なので、バイアス（偏り）を平易な言葉に言い換えましょう。

 

介入以外の何かが原因で、効く薬が効いていない（効かない薬が効いている）という試験結果になってしまうこと

 

ということです。

 

かなり嫌な状況ですよね。

本当は効く薬なのに、効いていないと結論づける「何か」がバイアス（偏り）ということ。

その「何か」を我々は計画段階で出来るだけ排除しなければならないのです。

 

医療統計で重要なバイアスは３種類ある

医療統計で重要なバイアスは大きく分けて３種類あります。

 

①選択バイアス

②情報バイアス

③交絡バイアス

 

これらを詳しく説明していきますね。

 

医療統計で重要なバイアス：選択バイアス

選択バイアスとは、試験の対象となるtarget population（目的の母集団）とsample（標本）の間に偏りが生じてしまうことです。

 

例えば、赤ちゃんの子持ち世代のマーケティング調査を得たいとします。

この時に、サンプル（標本）となるデータを、大学に取りに行くとしたらどうでしょうか？

赤ちゃんがいる子持ち世代なんて、ほとんど大学にいませんよね。

それよりも、保育園の帰りの時間にデータを取りに行った方が、はるかに目的にあったデータになります。

 

このように、実際に知りたい集団（今回だと赤ちゃんの子持ち世代）とサンプル（標本）の選択のされ方が異なる場合、選択バイアスになります。

 

医薬研究を例にしてみましょう。

世の中には大学病院のような最先端の研究を担う病院もあれば、クリニックのような地方に密着した医療を提供する病院もあります。

もし臨床試験が大学病院だけで実施されれば、その結果はクリニックの患者でも再現されるかどうか分かりません。

高血圧の薬を開発している時に、大学病院に通う人だけで試験を実施したら、恐らくその集団は、高血圧以外にもかなり重症な合併症を引き起こしている、重症な患者さんを対象にするでしょう。

 

 

しかし新薬は大学病院に限らずクリニックの患者さんにも届けたいわけですから、Targetとなる集団と、試験に組み入れられる集団にはズレが出てしまっています。

このようなバイアスのことを選択バイアスと呼びます。

 

そして、選択バイアスに起因する問題が、一般化可能性です。

先ほどの例のように、大学病院の患者さんだけで試験をした場合に、クリニックの患者へ一般化できるかどうかが疑問になります。

 

医療統計で重要なバイアス：情報バイアス

情報バイアスとは、収集されたデータに偏りが生じてしまうことです。

 

例えば、非盲検で試験を実施した場合には、試験治療を知ることで先入観が生じたデータ収集がされてしまいます。

どういうことかというと、自分が実薬群であると患者さんがわかっている場合、ちょっとした不調であっても「薬のせいかもしれない」と思って、安全性情報を過剰に多く検出する可能性があります。

一方で、自分がプラセボ群であると患者さんがわかっている場合、ちょっとした不調の場合には「疲れているのかな」と思って、ただ睡眠を長めにとるだけかもしれません。

そうすると、安全性情報が不当に少なく検出される可能性があります。

 

また、飲酒歴や喫煙歴の自己申告は、過小申告の傾向があることが知られており、これらも情報バイアスの一つです。

 

とにかく、程度の大きさに関わらず、真実とかけ離れたデータが取られてしまうこと、というのが情報バイアスです。

 

医療統計で重要なバイアス：交絡バイアス

交絡バイアスは、一番難しい概念ですね。

交絡バイアスを引き起こす因子を、交絡因子といい、以下の3つの条件を満たします。

 

1. アウトカムに影響を与える
2. 要因との関連がある
3. 要因とアウトカムの中間因子ではない

 

交絡バイアスの詳細は別ページで詳しく説明しますが、ここでは一例だけ挙げておきます。

 

例えば解析の結果、飲酒と肺がんの間に強い関連性が認められたとします。

このとき、交絡因子として「喫煙」が可能性に上がります。

なぜなら、喫煙している人は肺がんを発症しやすいというデータがあります（1を満たします）。

そして、飲酒をする人には喫煙をする人が多い傾向にあります（2を満たします）。

また、飲酒すると必ず喫煙をする（中間因子である）ということはなく、飲酒の結果として喫煙をするわけではないので、中間因子ではありません（3を満たします）。

 

 

よって、喫煙が交絡因子となって、事実を歪めているのです。

一般的にバイアスは試験計画時に排除する計画を立てることでしか避けることができません。

ただし交絡バイアスだけは、共分散分析などのモデル解析で唯一解析段階で少しは排除できるバイアスです。

傾向スコアマッチングも、交絡バイアスを低減させる手法の一つとして提案されています。

しかし、完全に排除できないので計画段階で排除する計画を立てることが重要なことには変わりありません。

 

3種類のバイアスは、試験の様々な段階で生じる可能性がある

上記で解説した3種類のバイアスは、あらゆる場面で生じる可能性があります。

• 臨床試験の計画段階
• 臨床試験の実施や解析の段階
• 試験治療効果の評価の段階

 

例えば試験の計画段階であればどのようなバイアスが考えられ流でしょうか。

症例の割付の仕方が不適切であり、リスクの低い患者が一方の試験治療に系統的に割付けられるバイアスなどが挙げられますね。

 

バイアスが医療統計で厄介な理由

偏りが厄介なのは、結果的にどの段階で偏りが生じたのかを、事後的に評価したり直接測定できず、排除することが出来ないという点です。

結果が出た後に「今回の結果にはこれだけバイアスが入っているから、それを考慮して結果を解釈しよう」ということができません。

つまり、その試験の結果が「バイアスを含んだ結果なのか、真の結果なのかを知ることはできない」ということです。

そのため、偏りとなる原因は事前に特定し、出来るだけ避けるための方策を考えなければなりません。

 

バイアスはどの段階で調整できるか

3つのバイアスを紹介しましたが、これらのバイアスはどの段階で排除できるでしょうか？

試験デザインで排除できるものと、解析でも排除できるものがあります。

以下の表にまとめてみました。

 

バイアス	研究デザイン	統計解析
選択バイアス	○	×
情報バイアス	○	×
交絡	○	○

選択バイアスと情報バイアスは、研究デザインを立案する時点で制御する必要があります。

データが収集された後では、そのバイアスを調整することができません。

一方、交絡は、研究デザインを立案する時点で制御したり、あるいは統計解析の時点で調整する事も可能です。

 

したがって、バイアスを調整するために最も重要なことは、データ収集を開始する前段階である研究計画を立案する時点で、バイアスの制御を考慮した研究デザインを立てる事です。

 

 

バイアスを排除するために重要なランダム化と盲検化

臨床試験で偏りを回避するための最も重要な計画上の技法は、盲検化とランダム化です。

この「盲検化」と「ランダム化」は、承認申請に利用することを目的とするほとんどの比較臨床試験で標準的に採用すべきである、とICH E9でも書かれています。

承認申請を目的としなくても、論文化する時があると思います。

この時にも、盲検化とランダム化は重要です。

とくに疫学データはどちらもなされていないので、そのデータの解釈は、本当に注意が必要です。

 

身近にあるバイアスの例

実は、臨床試験だけじゃなくとも、バイアスの例は身近に存在します。

例えば、通販番組。

夜中に、ダイエット器具を紹介していることが多いですよね。

でも、あなたの周りを見渡してみて、通販番組のダイエット器具でダイエットに成功した人はいますか？

 

バイアスの例：通販番組で集計データが用いられないのはなぜ？

通販番組の定番の構成は、モニターを5人程度登場します。

その人たちが、実際に器具を「使う前」と「使った後」の変化を、実際の映像を交えてアピールしています。

その中には、1カ月で5キロやせた人や、ウエストが10センチ細くなったという人が出てきますね。

そうすると、「私でも痩せることが出来るんではないか」という気持ちが湧いてきます。

その気持ち、すごく分かります。

でも、その気持ちに正直になって通販器具を購入しても、なぜか痩せない。。

 

じゃあ通販番組に出てくるモニターさんの前後の変化は嘘なのか？というと、恐らく本物です。

番組で嘘はついていないと思います。

 

しかしながら、ここで疑問を持ってもらいたいのです。

どこに疑問？というと、ここ。

 

モニターさんは5人程度である一方で、「売上XX万個突破！！」なんていう宣伝。

 

なぜ疑問を持ってもらいたいか。

例えば、売り上げ個数が1万個だったとします。

すると、なぜ集計結果が番組ではアピールされないのでしょうか？

器具を売り上げた全員の体重を収集できないのは分かります。

ですが、1%でも匿名でアンケートを収集できれば100人分のデータが集められます。

それを集計したデータでアピールしたほうがとても説得力がありますがそれをしないのはなぜでしょうか？

 

バイアスの例：テレビに出ているモニターさん達の心理を読み取ってみる

テレビで実際にその器具を使ったモニターさん。

先ほども述べた通り、体重やウエストの変化は本物だと思います。

しかし、そのモニターさんの心理を考えてみましょう。

 

もしあなたがモニターの一人になったとしたら、どう思いながら参加するでしょうか？

状況としては、テレビでその前後の体重やウエストの数字が日本中に放送されるのです。

また引っ込み思案な日本人ですが、そうやって日本中に放送されてでも、痩せたいと思っているのです。

そうなったとき、どういう心理でその器具のモニターになるでしょうか？

ちょっとだけモニターさんの意識を整理しましょう。

 

• モニターになるということは、日本中でそのやせ具合を放送される。痩せないと、ただ醜態をさらしてしまうだけ、という意識がある。

• そのやせ具合を放送されるのを許容してまでも、痩せたい！という強い意識がある。

 

どうですか。

このような意識があった時に、誰でも努力するとは思いませんか？

その器具じゃなくても、モニターになった時点で痩せる要素が実は備わっている可能性があるのではないでしょうか？

実はその器具を使う以外にも、「絶対痩せなければ！」という意識から、もしかしたら隠れて食事制限とかしているかもしれません。

 

専門的な用語でいうと、「選択バイアス」がかかっている可能性があるのです。

医薬研究の世界で「チャンピオンデータ」と呼ばれるデータです。

 

バイアスの例：本当の効果は、比較しなければわからない

上記のように、通販番組のモニターさんはその器具の効果だけではなく、モニターになることで意識が改善され、その結果痩せた可能性があるのです。

実際の臨床試験でもそのようなことは多々あります。

臨床試験ではよくプラセボという、見た目は薬と全く一緒だが、薬効成分が入っていないものを使って、それに比べて新しい薬は効果があるか？ということを検証します。

実はこのプラセボというのは侮れません。

一般的に「プラセボ効果」と呼ばれるような、通販のモニターのような効果が表れることがあります。つまり、薬効成分が全く入っていないのに、効いてしまうのです。

そのため、我々は何かその効果を主張する際には、それが比較の結果であるか？ということを意識する必要があります。

何かと比較した結果であれば、多少は信じても良い結果であると考えてよいと思います。

 

バイアスに関するまとめ

臨床試験では偏りを最小にするための計画を立てなければならない。

偏りを回避するための最も重要な方法は、盲検化とランダム化である。

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統計学の最終的なゴールは２つありました。

1つ目は、得られたデータに対する知見を得ること。

2つ目は、得られたデータ（標本）から、データ全体（母集団）を推定すること。

この２つが重要でしたね。

今回の記事では、この2つ目に関係することです。

「一般化可能性」もしくは「外的妥当性」と呼ばれる概念を理解しましょう。

この概念を理解できれば、「なぜこのデータを解析しているんだろう？」というのがおぼろげながら見えてきますよ！

一般化可能性（外的妥当性）とは？

まずは一般化可能性に関して、ICH E9での定義を確認します。

ちなみに一般化可能性を英語でいうと、Generalisabilityです。

臨床試験で得た知見を、その試験に参加した被験者からより広い患者集団とより広い医療現場へ外挿することが信頼をもってできる程度

なんとなくわかるような、でもぼんやりとしか理解できないので、例を用いて確認しましょう。

一般化可能性（外的妥当性）を例でわかりやすく知る

例えば、糖尿病患者さんを例に、標本と母集団を考えます。

糖尿病患者さんというと、大きく分けて1型糖尿病と2型糖尿病に分かれます。

そして、ある薬の第III相試験が「2型糖尿病患者さん」を対象にして実施されていたとします。

その場合に、その薬は1型糖尿病患者さんにも投与できる薬でしょうか？

答えは「No」ですね。

第III相試験ではあくまで、2型糖尿病患者さんへの効果を示すことができた、ということです。

1型糖尿病患者さんが組み入れられていなかったのであれば、1型糖尿病患者さんに対するその薬の効果は全くわからない、ということになります。

別の言い方をすると、その第III試験の結果は、2型糖尿病患者さんまでしか一般化できないということです。

このように、どこまでその結果を一般化できるか？という概念を一般化可能性と呼びます。

一般化可能性は、外的妥当性とも呼ばれます。

その試験から得られたデータを、データが取られていない患者（外側の患者）にまで適用すること、なので外的妥当性と呼びます。

一般化可能性（外的妥当性）の確認：結果をどこまで一般化できるか？

では、この一般化可能性（外的妥当性）に関して、論文ではどこを確認すればよいでしょうか。

それは、被験者背景です。

この被験者背景のデータは、論文を読む上で、非常に重要です。

例えば、被験者背景ではこれらを確認する必要があります。

• 年齢はどのような範囲か
• 疾患の重症度はどうか
• 既往歴や前治療歴はどうか
• etc

このようなことを把握することで、どの被験者に対する試験結果なのか、そして、どの母集団に対する推定をしているのか。

これを把握できるようになります。

18-50歳を対象にした試験結果と、40-70歳を対象にした試験結果を比較してはいけません。

なぜなら、対象となる母集団が違うからです。

この違いは極端に言うと、がん患者に対する試験結果なのかリウマチ患者に対する試験結果なのかということと同じ議論をしていることと同義だからです。

私は論文を読む時も論文を書く時も、まずはPICO/PECOを整理することから始めるということを、お伝えしています。

この時にPであるPatientをかなり具体的にすることが、一般化可能性を考える上で重要なことになります。

一般化可能性（外的妥当性）を保証できる方法がランダム抽出

一般化可能性を保証する方法が、ランダム抽出です。

ランダム抽出とは、母集団全体から、標本をランダムに抽出すること。

例えば先ほどの2型糖尿病患者さんの例であれば、日本全国の2型糖尿病患者から、第III相試験に入る患者をランダムに決めます。

そうすることで、一般化可能性を保証することができます。

ですが、このようなランダム抽出は、臨床試験ではほとんど不可能です。

というのも、臨床試験をやるにはプロトコルにある検査が全て実施できる病院でないといけませんし、臨床試験を実施する人手にも限りがあるからです。

そのため、ランダム抽出はできないまでも、意識的に、様々な患者さんが入るように計画することが必要です。

例えば、このようなことを考えます。

• 大病院だけでなくクリニックも試験に入れる
• 年齢が偏らないようにする
• 男性だけでなく女性も入れる
• 先進国だけでなく、発展途上国も入れる

そうすることで、一般化可能性をできる限り保証するようにします。

一般化可能性（外的妥当性）に関するまとめ

「その試験結果は、どの母集団に対する試験結果なのか？」を意識することが重要です。

それを把握するために、医学論文を読む際には被験者背景を確認してください。

被験者背景を確認することで、その論文の結果がどこまで一般化できるのかという一般化可能性（外的妥当性）を確認することができます。